Nature：阻断癌细胞对糖分的使用可提高免疫疗法的抗肿瘤效果

癌细胞和免疫细胞有一些共同点：它们都喜欢吃糖。

糖是一种重要的营养物。所有的细胞都将糖作为重要的能量来源和构成单元（building block）。对于免疫细胞来说，吞食糖分是一件好事，这是因为这意味着获得足够的营养物来生长和分裂，以产生更强的免疫反应。但癌细胞利用糖来达到更邪恶的目的。

那么，当肿瘤细胞和免疫细胞争夺相同的糖分供应时会发生什么？美国纪念斯隆-凯特琳研究员Taha Merghoub、Jedd Wolchok和Roberta Zappasodi在一项新的研究中探讨了这个核心问题。相关研究结果于2021年2月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“CTLA-4 blockade drives loss of Treg stability in glycolysis-low tumours”。

这些研究人员利用小鼠模型和来自人类患者的数据，发现肿瘤消耗的糖分---特别是葡萄糖---的数量与免疫疗法的效果有直接关系：肿瘤摄入的糖分越多，免疫疗法的效果就越差。

这些研究结果表明，阻断癌细胞对糖分的使用可能会使天平向免疫细胞倾斜，特别是当它们被免疫治疗药物激活时。

Merghoub博士说，“如果我们减少肿瘤对葡萄糖的使用，那么我们就会释放出更多的葡萄糖供免疫细胞使用，这有利于免疫反应。”

Wolchok博士补充道，“我们认为我们发现了一种改善免疫检查点阻断免疫疗法的新手段。”免疫检查点抑制剂可以释放对免疫细胞的抑制，可以为癌症患者提供持久的好处，但它们并不是对所有人都有效。这项新的研究可能会提供一种提高其有效性的方法。

争夺资源

为了研究肿瘤细胞对葡萄糖的利用和对免疫疗法的反应之间的关系，这些研究人员使用了一种高度糖酵解的乳腺癌小鼠模型---这意味着它使用大量的糖来生长。在第一组肿瘤中，他们通过基因手段抑制了细胞在称为糖酵解的过程中快速消耗葡萄糖所需的一种关键酶。在第二组肿瘤中，这种酶不受影响。每一组肿瘤都在小鼠体内生长，然后在进行手术切除肿瘤之前，用针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂治疗这些小鼠。他们取得的研究结果是：与使用更多葡萄糖的小鼠相比，所患肿瘤消耗较少葡萄糖的小鼠存活时间更长，转移率（当癌症扩散时）也更低。这表明所患肿瘤消耗葡萄糖较少的小鼠对免疫疗法的反应有所改善。

此外，增强的免疫反应表现出记忆力。当这些研究人员将肿瘤重新植入之前暴露于较少发生糖酵解的肿瘤的小鼠体内时，肿瘤的生长仍然受到抑制。相比之下，暴露于较多发生糖酵解的肿瘤的小鼠无法控制重新植入的肿瘤的生长。

这些研究人员还研究了人类数据。当他们测量肿瘤对葡萄糖的使用量，并将其与肿瘤中存在的免疫细胞数量进行比较时，他们发现这两项测量结果呈反比关系。肿瘤对葡萄糖的使用量越大，存在的免疫细胞越少。

释放多重抑制

说到免疫检查点阻断，有两种T细胞是至关重要的--效应T细胞和调节性T细胞（Treg）。效应T细胞是真正攻击癌细胞并杀死它们的T细胞，而Tregs作为效应T细胞的一种刹车起作用。

事实证明，葡萄糖对这两种T细胞的影响是不同的。更多的葡萄糖可以提高效应T细胞的杀伤能力。对于Treg细胞，更多的葡萄糖意味着它们失去了对抗效应T细胞的能力。这意味着释放葡萄糖给免疫细胞使用对免疫治疗药物有双重好处。

Zappasodi博士说，“看到CTLA-4阻断诱导Treg细胞使用葡萄糖，这反过来又降低了这些细胞的抑制活性，这是令人惊讶和激动热心的。”

Merghoub博士补充道，“这意味着，对于高度糖酵解的且对免疫检查点阻断无反应的肿瘤，克服这种抵抗性的方法之一是用药物靶向肿瘤糖酵解。”

使用糖分增强免疫反应的可行性取决于能否优先限制肿瘤对葡萄糖的使用---这也是它变得棘手的地方。现有的阻断癌细胞对糖使用的药物也会阻断免疫细胞对糖的使用，这将会破坏其目的。如今需要的是能够阻止肿瘤细胞使用葡萄糖同时让免疫细胞自由地使用葡萄糖的药物。这些研究人员有一些线索，如今正在探索。

参考资料：

1.Roberta Zappasodi et al. CTLA-4 blockade drives loss of Treg stability in glycolysis-low tumours. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03326-4.

2.To improve immunotherapy, researchers look to shift immune cells' access to sugar

https://medicalxpress.com/news/2021-02-immunotherapy-shift-immune-cells-access.html

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