Cell子刊揭示肥胖对乳腺癌恶化的作用机制

乳腺癌一直是大家谈之色变的疾病，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，疾病早期常表现为乳房肿块、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等症状，晚期可发生远处转移，威胁患者生命安全。

目前乳腺癌的病因尚不完全清楚，但已经发现诸多与乳腺癌发病有关的高危因素，例如月经初潮年龄、绝经年龄、不孕及初次生育年龄、哺乳时间等。除此之外，一些生活方式也与乳腺癌的发病有一定的关系，如营养过剩、肥胖、过度饮酒等。但其潜在的分子机制尚未阐明。

2021年2月16日，美国洛克菲勒大学Paul Cohen小组在《细胞—代谢》杂志上在线发表了一篇题为“Creatine-mediated crosstalk between adipocytes and cancer cells regulates obesity-driven breast cancer”的文章，发现肌酸介导的脂肪细胞与癌细胞之间的交流可能会调节肥胖引起的乳腺癌。

首先，研究团队建立了肥胖加速型乳腺癌小鼠模型，并通过实验证实肥胖小鼠的肿瘤明显大于正常小鼠的肿瘤，而且高脂饮食的小鼠肿瘤进展明显加快。这表明，热量消耗的增加和肥胖是在肥胖加速乳腺癌进展模型中观察到的肿瘤进展增加的原因。

为了研究乳腺脂肪细胞和肿瘤细胞在肿瘤微环境（TME）中的交流作用，研究团队对癌细胞和邻近脂肪组织进行了转录组分析，结果表明：与肥胖对侧脂肪相比，肥胖肿瘤周围脂肪的甘氨酸脒基转移酶（Gatm）上调了4.7倍。

Gatm是肌酸生物合成中的限速酶，脂肪细胞中的缺失减弱了肥胖引起的肿瘤生长。进一步的实验发现，与正常小鼠相比，肥胖小鼠的肿瘤中肌酸显著增加。与肥胖对照组小鼠的肿瘤相比，敲除Gatm的肥胖小鼠的肿瘤进展明显减少，但仍比正常对照小鼠的肿瘤体积大。这些数据都表明脂肪细胞中Gatm表达的增加高度依赖于环境，对肥胖和肿瘤周围环境中的定位都具有特异性，并且肥胖小鼠的肿瘤含有较高水平的肌酸水平。

随后，研究团队通过癌细胞的转录组分析进一步鉴定了脂肪细胞中甘氨酸脒基转移酶（Gatm）和癌细胞中的脂肪酰基辅酶A合成酶（Acsbg1），实验表明在肥胖小鼠中，Acsbg1 过表达细胞产生的肿瘤比对照组大，肥胖Acsbg1 过表达肿瘤中磷酸肌酸和ATP的含量明显更高，这些研究表明，Acsbg1是肥胖依赖性肿瘤生长的驱动因素，肥胖动物中的乳腺癌细胞上调了脂肪酰基辅酶A合成酶Acsbg1，从而促进了肌酸依赖性肿瘤的进展。

最后，研究人员也证实无论肥胖状况如何，ACSBG1的表达与更差的肿瘤分级显著相关。此外，在超重和肥胖女性中， ACSBG1的表达与乳腺癌三阴性状态相关，并预示着预后更差。

总而言之，本篇研究揭示了肥胖引起的乳腺癌进展肿瘤微环境中脂肪细胞与癌细胞之间交流的关键节点。这些数据都支持进一步研究靶向ACSBG1的预后和治疗潜力，特别是在肥胖患者中。此外，本文提供的数据发现了肌酸在促进肥胖依赖性肿瘤生长中的重要作用，并为进一步研究肌酸代谢在其他肥胖驱动的癌症类型中的作用提供了基础。

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00056-5