科学家如何通过刺激宿主机体的免疫系统来帮助有效抵御癌症？

癌细胞往往会进化出逃避宿主机体免疫防御的机制，而防止免疫逃逸的因子往往是开发新型癌症疗法的诱人靶点。近日，一篇发表在国际杂志Angewandte Chemie International Edition上题为“Cell‐Based Identification of New IDO1 Modulator Chemotypes”的研究报告中，来自德国马普学会等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型的基于细胞的检测系统来识别免疫调节介导子，通过对超过15万物质的文库进行筛选，研究人员发现了几种具有空前结构的强效物质。

在宿主机体抵御病毒和细菌方面，我们的免疫系统表现非常成功，其还将癌细胞视为潜在的敌人并与之战斗，然而，癌细胞往往会发展处策略来逃避宿主免疫系统的监视并抑制宿主机体免疫反应的产生。近年来，借助宿主机体的免疫系统来抵御癌症已经进入到了临床实践阶段，同时其作为一种治疗性手段也变得越来越重要了。目前的疗法能够应用所谓的免疫检查点抑制剂，而免疫检查点位于癌细胞表面，其能减缓宿主机体的免疫反应。靶向作用这些检查点就能释放诱导肿瘤的“刹车踏板”。癌细胞逃避宿主免疫反应所发展出的另一种策略就是产生吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO1），其能将色氨酸代谢成为犬尿氨酸（kynurenine），从而以两种方式来干扰宿主机体的免疫反应，一方面，色氨酸的消耗会负面影响T细胞的生长，T细胞是机体免疫反应的核心组成部分，其会寻找并阻断癌细胞的功能；另一方面来讲，产生犬尿氨酸或能抑制癌细胞即时环境中T细胞的功能。

因具有癌症驱动效应，IDO1就成为了科学家们从事医药研究的重点；然而，截止到目前为止，研究人员在IDO1抑制剂的寻找上仅取得了一定的成功，而且第一个在临床试验中检测的IDO1抑制剂epacadostat在临床试验中几乎没有任何效果，该抑制剂是否能够真的阻断肿瘤中的IDO1以及其使用的剂量是否足够，目前研究人员还无法进行证明。

在药物发现过程中，实验性的测试程序，即所谓的检测手段，往往能在成千上万种化合物的文库中寻找新型的疾病调节子；因此研究人员使用了生化测定法，如果某种物种在实验中显示出了抑制作用，则生化反应可能就会受到损伤；但这种方法有一定的缺点和局限性，因为相关试验是在检测管中进行的，而并非在酶类存在的自然、细胞环境中进行。比如，诸如IDO1酶类则在细胞的保护壳外稳定性较差，反应性较强；此外，无细胞的检测也不能检测到酶类的间接抑制作用，比如干扰酶类的产生或必要的辅助因子的作用。

新型基于细胞的测试技术或能发现具有不同作用机制的IDO1抑制剂

这项研究中，研究者Herbert Waldmann等人开发出了一种基于细胞的测试技术，其能帮助发现新型IDO1抑制剂从而克服无细胞检测的局限性。研究人员应用了一种传感器来测定细胞培养物中IDO1底物色氨酸转化为代谢产物犬尿氨酸的情况，同时还能检测IDO1的活性。基于这种检测技术，研究人员从超过15种化学物质所组成的文库中识别出了具有不同作用机制的多种高度潜在的抑制剂。其中就包括能直接关闭IDO1的物质，以及能预防IDO1自身产生或重要辅因子血红素产生的间接抑制剂。

最后研究者Slava Ziegler说道，不幸的是，此前我们试图寻找一种化合物来有效阻断肿瘤中IDO1的促癌活性，但收效甚微。然而开发能通过不同作用机制来关闭IDO1的新型化合物或能作为一种新型潜在的手段来帮助开发抵御癌症的新型免疫疗法。研究者希望这种新型的基于细胞的检测手段或能给这一研究领域带来一定的帮助。

参考资料：

【1】Elisabeth Hennes，Philipp Lampe，Lara Dotsch， et al. Cell‐Based Identification of New IDO1 Modulator Chemotypes， Angewandte Chemie International Edition (2021). DOI：10.1002/anie.202016004

【2】Stimulating the immune system to fight cancer

by Max Planck Society

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