2020年 美国口服药品召回总结

由于新冠大流行，过去一年中FDA现场检查活动显著减少，但FDA对药品质量和安全性的关注没有减少，其中一个体现是推动药企对“问题”药品的召回。

近日，对于过去一年来美国口服制剂召回事件，制药技术杂志进行了总结。这些召回事件的原因大多是由于污染问题（尤其是亚硝胺杂质相关）、以及产品检验不合格。

二甲双胍 (Metformin)

在2020年和2021年初，二甲双胍的召回次数最多，亚硝胺污染是其召回的主要原因。从2020年5月开始，几乎每个月，制药商都会宣布、报告产品召回事件。

2020年5月，由于产品中检测到N-亚硝基二甲胺（NDMA）杂质，Amneal制药自愿召回了其500 mg和750 mg的盐酸二甲双胍缓释片。FDA的检测显示，有七批产品NDMA的含量超过可接受水平，随后FDA通知了Amneal这一结果并建议召回。

同样在2020年5月，当FDA检测发现一批产品NDMA含量高于可接受限度时，Apotex自愿召回了其盐酸二甲双胍缓释片500 mg。

2020年6月，还有其它几家公司对其二甲双胍产品进行召回。Marksan制药、Teva制药（美国）和卢平制药（Lupin）均由于NDMA污染，而对其各自的二甲双胍产品进行了自愿召回。Marksans和卢平制药各自召回了一个批次的盐酸二甲双胍缓释片500 mg; 而Teva则召回了14个批次，涉及盐酸二甲双胍缓释片剂500 mg和750 mg，包装规格为100粒/瓶和1000粒/瓶。

2020年7月，卢平制药再次召回，这次是针对所有批次的盐酸二甲双胍缓释片，包括500 mg和1000 mg，原因作为FDA的“持续评估”的一部分，公司与FDA之间的进一步检测表明，更多的分析批次超出了NDMA的可接受范围。该公司当时在公告中表示，“出于谨慎的考虑”发出了全部召回的通知。而在同一个月，Granules制药自愿召回了12个批次的盐酸二甲双胍缓释片750mg。

2020年8月和9月，针对其二甲双胍产品，Bayshore制药和太阳制药分别发起了自愿召回。Bayshore召回了两个批次的盐酸二甲双胍缓释片，分别为500mg（1000粒/瓶）和750mg（100粒/瓶）。而太阳制药则召回的一个批次的二甲双胍缓释口服混悬液，规格为500 mg /5 mL。

到了2020年10月下旬，Marksans制药扩大了其先前的召回范围，包括另外的76个批次，为效期内的盐酸二甲双胍缓释片剂，涉及500 mg和750 mg，这是该公司对效期内产品进行检测后作出的谨慎决定。

在2020年底和2021年初，Nostrum实验室发出了多次自愿召回通知。在2020年11月，该公司自愿召回了两批盐酸二甲双胍缓释片750mg、两批500mg。宣布这些消息后，该公司于2021年1月进一步召回了另外两批盐酸二甲双胍缓释片750 mg。

雷尼替丁 (Ranitidine)

雷尼替丁是去年受NDMA杂质困扰的另一种药物。

2020年1月，Appco制药和Denton制药，对雷尼替丁产品进行了自愿召回。Appco召回了效期内盐酸雷尼替丁胶囊的所有批次，涉及150mg和300mg两种规格。作为分包装商，Denton制药也召回了所有效期内的雷尼替丁片剂150 mg和300mg。

2020年2月下旬，美国卫生包装公司（American Health Packaging）召回了11个批次的雷尼替丁片剂150mg，包装规格为100粒的水泡板包装。该公司也是分包装商，其发起的召回是为了响应生产商Amneal制药的召回行动。

其它亚硝胺相关召回

除二甲双胍和雷尼替丁外，其它一些固体制剂产品也受到NDMA污染的影响。

2020年1月，美国迈兰制药（Mylan）召回了三批尼扎替丁（nizatidine）胶囊，涉及150mg和300mg两种规格。该药物的API由印度制药商Solara Active Pharma Sciences生产，检测显示该API存在痕量的NDMA。

其它污染触发的召回

除了NDMA污染外，制药行业在过去一年中还不得不应对其它基于污染的召回事件。

2020年1月，Taro制药召回了一批拉莫三嗪（lamotrigine）100mg片剂，包装规格为100粒/瓶。该批次被的少量马来酸依那普利（enalapril maleate）交叉污染——马来酸依那普利是另一种药物，为在同一家工厂生产的不同产品。

2020年5月，MasterPharm召回了一批非那雄胺 (Finasteride) 胶囊1.25mg，原因是独立检测实验室在产品中发现存在米诺地尔（一种抗高血压药）污染，其含量超过FDA限度。根据公司的声明，服用含米诺地尔污染的药物可能会导致血压降低、心跳加快、导致肿胀，患者有发展为心力衰竭或其它心脏损害的风险。

不合格结果触发的召回

除了污染外，由于不符合质量标准，还一些固体制剂被召回。

2020年4月，由于溶出试验结果偏低，Avet制药召回了8个批次的盐酸四环素胶囊，规格为250 mg和500 mg，包装规格为100粒/瓶。

类似情况下，Torrent制药公司召回了一个批次的阿那格雷（Anagrelide）胶囊，原因是在常规质量检验中发现的溶出度不合格。溶出度不合格会导致药物释放速度和程度降低，从而导致体内可利用的阿那格雷减少。对于血小板计数升高的重症患者，较少的阿那格雷可增加凝血（血液凝结）或出血事件风险（如心脏病发作或中风的生命危险）。

在另一种情况下，由于含量问题，召回了很多甲状腺药物。

2020年5月，Acella制药召回了13批次的甲状腺片（由左甲状腺素和碘甲状腺素组成），原因是这些批次是含量超标，碘甲状腺素含量可能高达115%。而在2020年9月，Acella制药又发起了同一产品的召回，原因是这些批次含量不足。

类似地，在2020年9月，RLC实验室召回了483个批次的甲状腺片，涉及各种含量规格和包装规格。在这次召回中，含量也是一个显著的问题，起因是FDA对6个批次的样品进行了检测，发现其含量不足。

Ref.: F. Mirasol, “Pharma Industry Contends with Contamination-Based Recalls,” Pharmaceutical Technology’s Solid Dosage Drug Development and Manufacturing Supplement (April 2021).