罗氏「奥妥珠单抗」 在华获批上市

　　来源：医药魔方


6月3日，罗氏新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗正式获得NMPA批准上市，同时批准2个适应症，包括：①奥妥珠单抗与化疗联用，随后用奥妥珠单抗维持治疗，用于初治的滤泡性淋巴瘤患者。②奥妥珠单抗与苯达莫司汀联用，随后用奥妥珠单抗维持治疗，用于利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗无缓解或治疗期间/治疗后疾病进展的FL患者。

滤泡性淋巴瘤(FL)是一种典型的惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，起源于B淋巴细胞。是第2种最常见的NHL形式，约占所有NHL病例的17%。

CD20是一种跨膜磷蛋白，位于B淋巴细胞表面。B淋巴细胞是由骨髓内多能干细胞分化而成，其发育经过祖B细胞（Pro-B），前B细胞（Pre-B），不成熟B细胞（Immature B）以及成熟B细胞（Mature B）几个阶段。成熟B细胞被释放至淋巴组织，可继续分化为浆细胞（Plasma Cell）。CD20作为B细胞的表面抗原，出现在前B细胞到成熟B细胞阶段，但是CD20并不表达在造血干细胞，祖B细胞以及成熟的浆细胞上。

除在正常B细胞中表达外，CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达，以及和涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达，所以CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点。

目前已开发的CD20单抗根据它们与CD20结合的方式和杀死CD20阳性细胞的主要机制，分为I型或II型。I型CD20单抗主要通过补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）杀死肿瘤细胞，但不会引起肿瘤细胞直接死亡；而II型CD20单抗主要通过直接激活细胞内死亡信号通路导致细胞直接死亡、参与ADCC或抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP），但不参与CDC。

抗CD20单抗药物自问世以来，也经过一系列的优化和改良。第一代是以利妥昔单抗为代表的人鼠嵌合单抗；第二代是以奥法妥木单抗（商品名Arzerra）为代表的全人源单抗，降低了异源性。而今日在国内获批上市的奥妥珠单抗（商品名Gazyva）则是第三代Fc段经修饰的II型CD20单抗。与利妥昔单抗和奥法妥木单抗相比，奥妥珠单抗CDC效应更弱，但是ADCC、ADCP更强，并且具有更强的直接B细胞杀伤效应。

代号为GADOLIN的开放标签、多中心、III期临床研究评估了奥妥珠单抗与苯达莫司汀联用，随后用奥妥珠单抗维持治疗，用于利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗无缓解或治疗期间/治疗后疾病进展的FL患者疗效。

在初步分析时，中位观察时间为21.1个月。研究结果显示，苯达莫司汀组中位无进展生存期（PFS）为13.8个月，奥妥珠单抗+苯达莫司汀组中位PFS未达到（PFS HR=0.48,95%CI:0.34-0.68;p<0.0001）。

而最终的分析包括335例患者，有171例随机接受苯达莫司汀单独治疗，164例随机接受奥妥珠单抗+苯达莫司汀治疗。总体中位观察时间为52.2个月(范围:0-100.9个月)，联合治疗组有66例死亡(40.2%)，苯达莫司汀组有85例死亡(51.3%)(OS HR=0.71,95%CI:0.51,0.98)。

代号为GALLIUM的多中心、开放标签、随机III期研究对奥妥珠单抗在初治FL中的疗效进行了探索，该研究对比了奥妥珠单抗（G）联合化疗和传统的利妥昔单抗（R）联合化疗在既往未接受过治疗的CD20阳性FL患者中的疗效。研究显示：R-化疗方案和G-化疗方案患者PFS达到3年的患者比例分别为80.0%和73.3%。相比于R-化疗方案，G-化疗方案化疗使FL患者的进展、复发和死亡风险下降了34％。

安全性方面，奥妥珠单抗组3-5级不良事件发生率高于利妥昔单抗组(74.6%vs 67.8%)，严重不良事件发生率也高于利妥昔单抗组(46.1%vs 39.9%)。两组死亡发生率相似，奥妥珠单抗组为4.0%，利妥昔单抗组为3.4%。目前NCCN指南、CSCO指南均已将奥妥珠单抗联合化疗方案纳入FL的一线治疗推荐。