爱吃甜食的基因找到了？《科学》发现肥胖基因果然会影响大脑！

是什么让我们对甜食欲罢不能？今日最新发表的一篇《科学》论文或许能给我们带来答案。来自芝加哥大学的研究人员们发现，改变一些肥胖相关基因的表达，足以产生行为上的变化。缺乏其中一条基因的小鼠，甚至减少了对甜食的偏爱！这一结果也表明肥胖是个复杂的生理过程：肥胖相关基因不仅会影响脂肪组织，也会影响到脑细胞。

研究人员们指出，目前与肥胖最强的遗传关联是位于FTO基因内的一系列遗传变异。大约有16%的人拥有两份变异的基因拷贝，这足以让他们的肥胖风险增加70%。尽管有着如此显著的影响，人们对其背后的机理依旧知之甚少。

“其它研究团队过去发现单个变异拷贝可能影响脂肪细胞的代谢，以及它们能储存多少脂肪，”本研究的通讯作者之一Marcelo Nóbrega教授说道，“但我们过去的研究表明FTO基因的变异会影响下丘脑的功能，它里头有调控肥胖的神经环路。”这两个看似天差地别的结果也促使研究人员们进一步探索FTO变异基因的奥秘。

研究人员们首先发现FTO基因里的变异片段就像增强子一样，能够影响两条相隔遥远的基因IRX3和IRX5，这也表明这两条基因可能与肥胖有关。后续小鼠实验发现，在敲除IRX3和IRX5之后，小鼠果然变得更为苗条，证明它们的确和肥胖有关。

前面提到，之前的多个研究发现FTO基因的变异拷贝既能影响脂肪组织，又能影响下丘脑，这会不会是通过IRX3和IRX5这两条基因起的作用呢？为了回答这个问题，研究人员们使用FTO基因里缺乏肥胖相关区域的小鼠模型，再去观察IRX3和IRX5基因在小鼠不同组织里的表达情况。研究发现无论是在脂肪组织，还是在下丘脑里，这两条基因的表达量果然有所下降。有意思的是，这种表达量的变化只出现在胚胎发育阶段，表明肥胖可能是早早确定下的命运……

那么这些基因在不同的组织和器官中起到了什么样的作用呢？进一步研究确认，IRX3和IRX5能调节脂肪细胞的代谢，也解释了为何这两条基因与肥胖相关。有意思的是，在下丘脑里，LRX3基因还控制了小鼠的进食行为——那些缺乏LRX3的小鼠，对甜食的兴趣也变弱了。这表明该基因在控制代谢以外，也会影响到动物的行为。

这个发现对人类有啥借鉴意义吗？有的。研究人员分析了海外一家面向消费者的测序服务公司的数据，发现如果某位消费者体内的FTO基因存在和肥胖相关的那些变异，那位消费者也更有可能偏爱甜食。

“这项工作表明FTO基因区域含有多个独立的变异，且能够被一起遗传下去。这些变异能影响IRX3与IRX5基因在脂肪组织和下丘脑里的表达，为代谢和食物偏好带来变化。本质上看，成人的肥胖是发育早期的多种效应组合而成的表现。” Nóbrega教授补充道。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Débora R. Sobreira et al., (2021), Extensive pleiotropism and allelic heterogeneity mediate metabolic effects of IRX3 and IRX5, Science, DOI: 10.1126/science.abf1008

[2] Expression of 'fat' genes correlate with metabolic, behavioral changes linked to obesity, Retrieved June 3, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/uocm-eo060221.php