铁死亡围剿耐药肿瘤：Kojin获6000万美元支持

今天著名化学生物学大佬Schreiber创建的Kojin Therapeutics获得Polaris Partners领投的6000万美元A轮支持, Newpath Partners、Cathay Health、艾博维、拜耳、和Dana-Farber跟投。Kojin的技术平台是所谓“细胞状态”杀伤药物，第一个通过铁死亡诱导剂杀伤铁死亡敏感状态的耐药肿瘤、但据说也可能把这个平台扩展到其它疾病治疗。另一位化学生物学大牛、肿瘤耐药专家Cravatt是创始人之一。根据有限的公开信息Kojin还是一个临床前研究企业，预计3-4年进入临床。

药源解析

细胞有十几种已知死亡方式，但也有人认为这个分类过于随意、只是三四种死亡方式的不同解读。细胞凋亡是最常见的细胞死亡方式，这种所谓程序性死亡比较有秩序、后事安排妥当，所以对还要继续过日子的活细胞影响较小。一般认为放疗、化疗杀伤肿瘤细胞主要是通过诱导凋亡，但在不同体系里凋亡的成分并不相同。诱导细胞凋亡的BCL抑制剂可能是个例外，应该是彻底通过凋亡杀伤肿瘤。肿瘤耐药有多种机制，除了靶点变异、表达外排泵外还可以重组内部结构关闭凋亡程序。Schreiber小组发现这些关闭凋亡程序的肿瘤细胞对脂类分子的需求大增，所以带来潜在药物干预机会、因为他的一位学生Brent Stockwell十年前曾发现一种叫做铁死亡的杀伤细胞方式正是通过脂分子氧化。

Stockwell也是生物制药界的名人，曾参与创建了CombinatoRx。他们开发了一个筛选平台寻找老药的创新组合，当然这个策略最后并未成功，这家公司几度更名、最后被一家仿制药公司收购。2012年他在哥伦比亚大学的小组发现了一类依赖胞内铁（但其它金属不行）催化的细胞膜氧化机制，能够破坏细胞膜结构、诱导所谓的铁死亡。因为死亡方式与凋亡不同，对肿瘤微环境和药物敏感性要求也不同。一般认为铁死亡的免疫原性强于凋亡，事实上所有细胞死亡方式都比凋亡免疫原性强。这可能也是肿瘤遭遇伏击时首选凋亡的原因，弃车保帅、断臂求生，以保留部分耐药克隆准备东山再起。

Kojin没有公布铁死亡诱导剂的具体项目，但十有八九这个领域最成熟靶点、一个叫做GPX4的过氧化酶，因为Schreiber是GPX4分子探针ML210 的发明人（见下图分子结构）。铁死亡是因为胞内还原剂不足而导致ROS失控，GPX催化谷胱甘肽氧化、形成可以还原ROS的GSSG。所以抑制GPX可以增加ROS，进而促进铁死亡。ROS是高活性物质、必须管制，所以细胞内的氧化态需要严格控制。不难理解参与调控机制很多、现在也发现一些其它靶点参与铁死亡，但都是相对早期。这些靶点、包括GPX也成药性较差，药物化学是个挑战。除了Kojin、一个WashU科学家创立的Accuronix 也有一个铁死亡资产ACXT-3102，是铁死亡诱导剂爱拉斯汀与σ-2受体配体偶联药物。