PNAS：cGAS通过保护肠道屏障完整性来限制结肠癌的发展

DNA敏感酶环磷酸鸟苷-一磷酸腺苷合成酶(CGAS)调节炎症和对病原体和恶性细胞的免疫防御。虽然cGAS已被证明在几种携带移植肿瘤细胞系的小鼠模型中具有抗肿瘤作用，但其在内源性组织肿瘤中的作用尚不清楚。在这里，作者发现小鼠中cGAS基因的缺失加剧了化学诱导的结肠炎和结肠炎相关结肠癌(CAC)。有趣的是，在相同的条件下，缺乏cGAS的小鼠比缺乏干扰素基因刺激物(STINT)或I型干扰素受体的小鼠更容易患CAC。在肠道干细胞中高表达cGAS而不是STING。在葡聚糖硫酸钠诱导的急性损伤中，cGAS缺乏导致肠干细胞丢失和肠屏障完整性受损。在CAC的发展过程中，cGAS的丢失加剧了炎症，导致STAT3的激活，并加速了肠上皮细胞的增殖。缺乏cGAS的小鼠也在肿瘤内积聚髓系抑制细胞，表现为Th17分化增强，但白细胞介素(IL)-10的产生减少。这些结果表明，cGAS通过保护肠粘膜的完整性，在CAC的发生发展过程中起着重要的作用。

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是导致男性和女性癌症死亡的主要原因。在结直肠癌发生和发展的多种因素中，炎症是促使结直肠癌发生发展的主要危险因素。炎症性肠病(IBD)患者患结直肠癌的风险增加。先天免疫与维持胃肠道内环境的稳定以及IBD和IBD相关的结直肠癌的发病机制有关。

环鸟苷单磷酸腺苷合酶(cGAS)是一种可触发先天免疫反应的DNA传感器。CGAS与dna结合后，催化合成第二信使2‘3’-cGAMP，进而结合并激活干扰素(IFN)基因的内质网驻留蛋白刺激物(STING)。STING激活Iκ b激酶(IKK)和tank结合激酶1 (TBK1)，导致转录因子NF-κB和IRF3分别激活，然后共同作用，诱导I型ifn和其他免疫调节分子的表达。CGAS对于宿主抵御病毒和细菌感染很重要，但当它被自身DNA异常激活时，也会导致自身免疫性疾病。CGAS-STING通路也被证明在肿瘤生长、炎症和免疫监视中发挥重要作用。抗原提呈细胞内源性STING通路的激活诱导自发性T细胞启动和抗肿瘤免疫反应。瘤内注射刺激剂，如cGAMP或其他环二核苷酸，可诱导已建立的肿瘤消退，并在皮肤癌、脑癌、乳腺癌和血癌的小鼠模型中产生系统免疫反应和免疫记忆。CGAS-STING通路对于传统疗法和新疗法的疗效也很重要，包括放射疗法、化学疗法(如紫杉醇和PARP抑制剂)和免疫疗法(如抗程序性细胞死亡抗体[PD]-1、PD-L1和CD47)。CGAS还调节细胞衰老以影响肿瘤的生长和发展。然而，cGAS-STING途径引起的炎症也可以促进肿瘤的生长和转移。

在这项研究中，作者利用葡聚糖硫酸钠(Dss)诱导的结肠炎模型和结肠炎相关结肠癌(Cac)模型，研究了cGAS在结肠炎中的作用。作者在小鼠中发现cGAS基因缺失会导致严重的结肠炎和CAC。缺乏cGAS的小鼠比缺乏刺痛或I型干扰素受体的小鼠更易患CAC。cGAS在结肠中表现出一种特殊的表达模式：在肠干细胞中表达最高，分化后表达减弱。相反，STING在固有层和脾脏中高度表达，而在肠干和上皮细胞中不表达。在DSS诱导的损伤后，cGAS敲除而不是stinggt/gt小鼠表现为小肠干细胞丢失和上皮屏障受损。cGAS缺陷小鼠表现出升高的炎症表型，包括增强的STAT3激活和Th17细胞数量的增加，这共同加剧了结肠炎症、细胞增殖和肿瘤发生。给予STAT3抑制剂或cGAMP可部分抑制cGAS缺陷小鼠结直肠癌的发生。这些结果表明，cGAS通过保护肠粘膜屏障来抑制结肠炎和肿瘤的发生。

肠道屏障在维持机体健康方面起着关键作用。在这里，作者发现环磷酸鸟苷-一磷酸腺苷合成酶(CGAS)缺乏会损害肠上皮屏障并加剧炎症。CGAS缺陷小鼠对结肠炎相关性结肠癌(CAC)高度易感，但不容易患散发性结肠癌。令人惊讶的是，cGAS在这一过程中的作用似乎独立于干扰素基因刺激物(STINT)诱导的I型干扰素信号，因为缺乏STINT或I型干扰素受体的小鼠比缺乏cGAS的小鼠更不容易患CAC。肠干细胞中高表达cGAS而不是STING。这些结果表明，cGAS在保护肠上皮屏障和防止结肠癌发展方面具有独特的作用。

参考资料

Shuiqing Hu et al. cGAS restricts colon cancer development by protecting intestinal barrier integrity. Proc Natl Acad Sci USA. 2021 Jun 8;118(23):e2105747118. doi: 10.1073/pnas.2105747118.

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