《柳叶刀》子刊：疾病控制率93.4%！肺癌MET靶向治疗新选择

来源： 医学新视点 中国人群中肺癌高发。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌种类，MET是癌症的驱动基因之一，约1%-3%的NSCLC患者会发生MET外显子14跳跃突变，其中在肺肉瘤样癌（一种罕见NSCLC）中最为普遍，约占13%-22%。此类患者的预后普遍较差。 当地时间6月21日，《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）发表一项在中国患者中开展的MET抑制剂研究重要成果。研究由上海市胸科医院陆舜教授领衔，在中国32家医院开展，试验结果表明，在MET外显子14跳跃突变的肺肉瘤样癌及其他NSCLC患者中，赛沃替尼（savolitinib）有望成为新型治疗选择，无论病理亚型如何。 赛沃替尼是一种强效的选择性MET抑制剂，肾毒性是阻碍其他选择性MET抑制剂发展的主要原因，这款药物设计旨在解决这一挑战。在体外和临床前研究中，已经初步证实了这款药物的活性和疗效。 此次发表的为2期临床试验结果。共有70例具有MET外显子14跳跃突变的患者入组接受赛沃替尼治疗。这些患者患有MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌及其他NSCLC，在一种或多种标准治疗后疾病进展或毒性不耐受或被认为不适合接受临床标准治疗，未接受过MET抑制剂治疗，并具有可测量疾病。这些患者中，腺癌是最常见的病理亚型（57%)，其次是肺肉瘤样癌（36%)。 赛沃替尼治疗每日一次（600 mg，体重 ≥ 50 kg或400 mg，体重 < 50 kg），直至疾病发展、死亡、毒性不耐受、开始使用其他抗癌治疗、治疗不依从、患者退出或患者停药。 主要终点为经独立影像评估委员会（IRC）确认的客观缓解率（ORR）。中位随访 17.6 个月的数据显示：在肿瘤可评估的61例患者中（包括基线时有可测量病变的所有接受治疗的患者，且至少在基线后有一次计划的肿瘤评估或存在放射学疾病进展的患者），IRC评估的客观缓解率为49.2%（30例/61例）。对治疗有反应的患者均为部分缓解。疾病控制率为93.4%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.3个月。 在所有70例患者中，IRC评估的客观缓解率为42.9%（30例/70例），疾病控制率为82.9%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.3个月，其中7例患者（10%）缓解持续时间至少达到了12个月。患者中位无进展生存期为6.8个月，6个月时和12个月时的无进展生存率分别为52%和31.9%。中位总生存期为12.5个月。 ▲患者目标病变距离研究基线的最佳变化（图片来源：参考资料[1]） 从不同NSCLC亚型来看： 25例肺肉瘤样癌患者中，IRC评估的客观缓解率为40%，中位缓解时间17.9个月，中位无进展生存期5.5个月。 其他NSCLC患者中，IRC评估的客观缓解率为44.4%，中位缓解时间8.3个月，中位无进展生存期6.9个月。 同时，无论患者既往是否接受过治疗，赛沃替尼治疗都带来了缓解。 在既往接受过治疗的42例患者中，IRC评估的客观缓解率为40.5%，中位缓解时间9.7个月，中位无进展生存期6.9个月。 在既往未接受治疗的28例患者中，IRC评估的客观缓解率为46.4%，中位缓解时间5.6个月，中位无进展生存期5.6个月。 15例患者（21%）在研究基线具有脑转移，赛沃替尼治疗后脑损伤稳定或有所减少。研究人员选择作为目标病变的3名脑转移患者显示颅内部分缓解。 此外，二代测序结果还发现，TP53和POT1突变经常与MET外显子14跳跃突变共存，特别是在肺肉瘤样癌患者中，这些基因改变可能对赛沃替尼的治疗结果产生不利影响。 安全性评估结果显示，所有接受治疗的70例患者都经历了至少一种与治疗相关的不良事件，32例患者（46%）发生了≥3级或治疗相关的不良事件，其中最常见的包括谷草转氨酶升高（9例），谷丙转氨酶升高（7例）和外周水肿（6例）。17例患者（24%）发生了治疗相关的严重不良事件，最常见的为肝功能异常（3例）和超敏反应（2例）。1例肺肉瘤样癌患者因肿瘤溶解综合征死亡，研究者评估为与赛沃替尼很可能有关。 总体而言，在MET外显子14跳跃突变的肺肉瘤样癌及其他NSCLC患者中，赛沃替尼显示出令人鼓舞的客观缓解率，具有良好的有效性及安全性。而且无论病理亚型和既往治疗如何，都观察到了相似的肿瘤缓解。 研究团队在论文中指出，“据我们所知，这是首个评估赛沃替尼在MET外显子14跳跃突变NSCLC中的活性和安全性的研究，而且招募了迄今为止最大规模的MET外显子14跳跃突变阳性肺肉瘤样癌患者队列。”与其他NSCLC亚型相比，肺肉瘤样癌患者的预后和治疗选择尤其不理想，目前一线治疗为以铂类为基础的化疗，靶向药物和免疫检查点抑制剂在肺肉瘤样癌中的疗效尚不确定，既往也缺乏MET抑制剂用于这部分患者的研究。 注：原文有删减 参考资料 [1] Shun Lu, et al., (2021). Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. The Lancet Respiratory Medicine）, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00084-9