TCR-T疗法热度攀升 与CAR-T相比优势在哪？

来源： 医药魔方 　 自2011年FDA批准首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）上市以来，肿瘤免疫治疗走过了蓬勃发展的10年。从免疫检查点抑制剂到细胞疗法，各种免疫疗法走到聚光灯下，受到资本的狂热追捧，也给千万个癌症患者和家庭带去了希望。 近期，T细胞受体（TCR）-T细胞疗法持续升温，前景看好。 8月3日，德国T-knife Therapeutics公司宣布完成1.1亿美元的B轮融资，推进其TCR-T疗法管线进入临床，并扩充科学团队，提高产能。此轮融资由知名投资机构Fidelity Management & Research Company, LLC.领投，LSP、Qatar Investment Authority (QIA)、Casdin Capital等跟投。 T-knife的核心在研产品TK-8001用于治疗MAGE-A1阳性实体瘤，预计在今年第四季度进入I/II期临床试验。此外，公司计划于明年提交更多候选产品的IND/CTA。 T细胞上存在能识别肿瘤特异性抗原的受体。为了开发TCR-T疗法，科学家对T细胞受体进行改造，以提高其对抗原的识别能力。改造后的T细胞不仅能杀伤肿瘤细胞，还能调动免疫大军发动更大规模的伤害。这样一来，找到能与肿瘤抗原强效特异性结合的TCR就成了该疗法的关键。 T-knife公司的人源化T细胞受体（HuTCR）小鼠平台利用人类肿瘤抗原对HuTCR小鼠进行免疫接种，可产生高亲和力、高特异性的TCR。 HuTCR技术平台（来源：T-knife官网） 参与T-knife此轮融资的Karin Kleinhans博士说：“TCR-T疗法有望改变许多癌症患者的治疗范式。我们对T-knife在推进下一代重要疗法方面所取得的进展感到非常鼓舞。” 资本抢占TCR-T赛道 除了T-knife的1.1亿美元融资，在刚刚过去的7月，TCR-T疗法也是热度不断。资本纷纷入局，抢占赛道。 7月15日，于今年1月完成1亿美元C轮融资的TScan Therapeutics宣布IPO，募资1亿美元。早在2020年1月，坐拥首个CAR-T药物的诺华就曾在TScan Therapeutics的B轮融资中下注。同年4月，诺华又与TScan达成数亿美元的深度合作。 7月19日，因mRNA疫苗名声大噪、市值飙升至近上市之初20倍的BioNTech收购了吉利德旗下KitePharma的TCR-T细胞疗法研发平台。这项收购将支持BioNTech不断扩大的细胞疗法管线，并加速其在美国的临床项目开发。 7月22日，瑞典Biotech公司Anocca也宣布完成4700万美元（4亿瑞典克朗）的B轮融资，用于支持该公司细胞生物技术平台的工业化，推进其TCR-T疗法管线进入I/IIa期临床试验。Anocca布局了多条TCR管线，可提供针对多种抗原的TCR-T技术，先前已累计融资1亿美元。 TCR-T的独特优势 TCR-T是过继性细胞疗法的一种，目的是通过免疫细胞的特异性来消灭肿瘤细胞。过继性细胞疗法还包括我们熟知的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、自然杀伤细胞（NK）和肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等。 其中，CAR-T在血液肿瘤领域可谓“春风得意马蹄疾”，迄今FDA已批准5款CAR-T疗法上市，但这类细胞疗法在更大规模的实体瘤领域则显得举步维艰。CAR-T不需要抗原的呈递，可直接对抗原暴露程度高的血液肿瘤发动高效杀伤。而实体瘤的微环境就像是层层壁垒，使CAR-T很难进入肿瘤内部发挥作用。 与CAR-T不同，TCR-T识别抗原依赖人类白细胞抗原（HLA）的呈递，这使得其可靶向的抗原范围更广，不局限在表面抗原（占所有抗原的7%~10%）。同时，TCR-T能更好地浸润实体瘤，对抗原的敏感度极高。这些特点都赋予了TCR-T在实体瘤方面更大的优势。 全球研发格局 据医药魔方NextPharma数据库，全球超过60个在研的TCR-T项目中，70%以上的项目适应症为实体瘤，表明TCR-T在实体瘤领域的治疗潜力已得到业界的广泛认可。从靶点来看，癌-睾丸（CT）抗原依然是研发热点，靶向NY-ESO-1的项目数量位居前列。 全球在研TCR-T项目热门靶点 值得关注的是，近期，TCR-T在国内外治疗黑色素瘤、滑膜肉瘤和肺癌等临床试验中展现出了良好的安全性和有效性。举例来说，2021年ASCO年会上，专注肿瘤免疫疗法开发的Adaptimmune公司公布了其TCR-T候选产品afami-cel（ADP-A2M4）治疗滑膜肉瘤的Ⅱ期临床数据。研究显示，afami-cel在大量预先治疗的患者中表现出良好的有效性和耐受性，总缓解率达到41.4%。Adaptimmune预计于明年提交该产品的生物制品许可申请（BLA）。 Afami-cel的Ⅱ期临床数据（来源：Adaptimmune官网） 国内企业中，香雪精准、华夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T赛道。其中，香雪精准的高亲和TCR-T新药TAEST16001获得了国内首个TCR-T临床试验许可，目前正在招募受试者。 刚刚完成融资的Anocca公司表示，TCR-T 细胞疗法可以深入其他生物制剂和CAR-T疗法无法触及的巨大靶点空间，正在成长为肿瘤领域的重要治疗方式。 参考资料： [1] T-knife Therapeutics Announces $110 Million Series B Financing to Advance Pipeline of T-cell Receptor Therapies（来源：T-knife官网） [2] Anocca raises $47m in a Series B Financing to advance its industrialised approach to TCR-T cellular immunotherapy.（来源：Anocca官网） [3] BioNTech to Acquire Kite’s Neoantigen TCR Cell Therapy R&D Platform and Manufacturing Facility in Gaithersburg, MD（来源：BioNTech官网）