FDA拒绝批准膀胱癌EpCAM ADC疗法！齐鲁制药引进中国权益

8月13日，Sensen Bio宣布收到FDA关于其创新ADC药物Vicineum（oportuzumab monatox ）治疗对卡介苗（BCG）无应答的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者上市申请的完全回复信。FDA在信中指出了最近批准前检查发现的以及与产品质量相关的CMC问题，并要求Sensen Bio补充额外的临床和统计数据。

Vicineum是由可以靶向上皮细胞黏附分子（EpCAM）的重组融合蛋白oportuzumab与假单胞菌外毒素A偶联而成的抗体偶联药物，可以局部注射给药。Vicineum的连接子是采用基因工程表达的稳定肽链，可以确保毒素附着直至被肿瘤细胞内化，从而降低了对健康组织的毒性风险，提高了安全性。当药物与肿瘤细胞表面的EpCAM结合后，会被内化进入细胞，诱导肿瘤细胞凋亡。同时，肿瘤细胞凋亡而产生的肿瘤新抗原可以被T细胞识别，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。

2019年8月，Sesen Bio公布了Vicinium治疗卡介苗无应答NMIBC患者的III期VISTA研究（NCT02449239）的主要终点和次要终点的数据。更新的12个月数据进一步支持了Vicinium治疗高危BCG无应答NMIBC患者具有较好的效益风险，是支持Vicinium提交BLA的基础。

VISTA研究是一项为期24个月的多中心、单臂、开放标签研究，入组133例高级别NMIBC原位癌（CIS）或乳头状癌（伴或不伴CIS）患者，这些患者曾接受BCG治疗，包括3个队列。队列1：BCG治疗6个月内难治或复发CIS；队列2：BCG治疗6-11个月内复发CIS；队列3：BCG治疗6个月内难治或复发乳头状癌[无CIS]）。研究中，患者接受局部给药vicinium每周2次治疗6周，随后每周一次治疗6周，之后每隔一周治疗一次，持续2年。

截至2019年5月29日，队列1在第3，6，9，12个月的完全缓解率为39%、26%、20%和17%，队列2该数据为57%、57%、43%和14%；队列1和队列2的合并分析结果为40%、28%、21%和17%。队列1的中位缓解持续时间为273天，队列1和队列2所有CIS患者在3个月时间点实现完全缓解的患者中，有52%患者在启动治疗后的完全缓解持续时间≥12个月。队列3患者的中位疾病复发时间为402天。

Sesen Bio公司开展的临床前研究发现，EpCAM在 NMIBC细胞上过度表达，但是在正常膀胱组织细胞上只有微量表达，或者完全不表达。Sesen Bio公司认为，Vicineum通过杀伤肿瘤细胞而产生治疗应答的机制与免疫检查点抑制剂等I-O疗法联用也能产生很好的治疗效果。Vicineum联合Imfinzi（度伐利尤单抗）治疗BCG无应答的高风险NMIBC患者的临床研究也在进行中。

Sesen Bio曾分别与Hikma制药和齐鲁制药达成合作协议，授出Vicineum在中东和北非、大中华区的开发权益。齐鲁在2020年7月31日宣布获得Vicineum在中华区的独家开发和商业化权益，付出1200万美元首付款，后续还需支付2300万美元的技术转让和注册监管里程金。如果Vicineum在大中华区实现销售，齐鲁还需支付基于净销售额的特许权使用费。

膀胱癌是全球发病率较高的恶性肿瘤之一，2020年全球约有212,536例患者死于膀胱癌，新增确诊病例约为573,278例。在美国，膀胱癌是男性最常被诊断出的第4大恶性实体瘤，在所有新诊断的膀胱癌病例中，大约75%-85％是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，也就是肿瘤细胞位于膀胱内或已长入膀胱内腔但尚未扩散至肌肉或其他组织中目前主要的治疗手段有尿道膀胱肿瘤电切术和膀胱内卡介苗（BCG）治疗，但大多数患者会出现复发。而对于BCG治疗无响应的患者，此前一般的治疗方法为根治性膀胱切除手术，但该手术会对于患者日后生活质量有较大影响，并对其造成一定的心理压力。