竞逐双抗赛道 康方率先起跑 国产有67个项目 PD-1最热搭档是谁

作者： 加一

8月23日，康方生物宣布获得CDE同意提交其PD-1/CTLA-4双抗AK104的新药上市申请并获得优先审评资格。这是国产首款报产的双抗产品，AK104走向上市之路，意味着这一赛道竞逐的发令枪已经打响。

双特异性抗体（BsAb，BispecificAntibodies）通过同时识别并结合两种不同抗原，以期实现1+1＞2的疗效及更优的安全性。近年来，国内双抗项目申报数量激增，从2015年至2021年每年新申报项目数都稳定增长。2021年更是厉害，才到8月，新申报的双抗项目数已近2020年全年申报量的两倍。

而就国产项目而言，目前累计已经有67款双抗已经进入临床阶段。

集火PD-1/PD-L1，企业竞相研发「二代PD-1」？

PD-1单抗赛道内卷严重，无论是为了追逐昔日PD-1先发者的辉煌，还是另辟蹊径试图避开已经过热的单抗赛道，企业已经把目光投向其他生物药，双抗也是其中炙手可热的一个方向。不过，尽管全球范围内尚未有同类产品上市，过多企业的入局似乎使PD-1/L1相关双抗也「卷」了起来。

根据Insight数据库，在国产67个临床阶段双抗项目中，有35款产品的靶点之一都是PD-1/L1，其次是双抗经典靶点CD3，共有15个项目。值得一提的是，全球范围内的PD-1/L1相关双抗共77款，国内项目又占到了近半数。

根据Insight数据库，除了已经递交新药上市申请的康方生物之外，国内另有两款双抗紧追其后，早在2020年就已经进入到III期临床，分别是信达生物的PD-1/PD-L1双抗IBI318以及康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗KN046。

已启动临床的国产双抗

（截至2021.8.24，不包括融合蛋白）

信达的IBI318是一款重组全人源IgG1双特异性抗体，靶向PD-1/L1，旨在通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2信号通路，及阻断PD-L1结合CD80信号通路，恢复T细胞激活及抗肿瘤功能。该药于2019年启动首项临床，目前进展最快的是2020年11月启动的一项Ib/III期临床，评估IBI318联合紫杉醇用于经标准一线及以上化疗失败的小细胞肺癌患者。

康宁杰瑞的KN046采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。康宁杰瑞与康方生物被认为是国内双抗赛道「双子星」，KN046（PD-L1/CTLA-4）和AK104（PD-1/CTLA-4）也是进度相近，目前来看是康方快了一步。

根据Insight数据库，目前KN046在国内启动了12项临床，其中包括一项2/3期临床和一项3期临床，均针对NSCLC。此外，KN046在澳大利亚、中国及美国已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、胸腺癌、肝癌、胰腺癌等10余种肿瘤的不同阶段临床试验。

KN046项目详情

来自Insight数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

PD-1/L1的搭档们：最热的是谁？

据Insight统计，国产PD-(L)1双抗的搭档靶点既不是经典联用靶点CTLA-4，也不是近期备受热捧的CD47，而是TGFβ。

包括双靶点融合蛋白在内，目前国内有8款PD-(L)1/TGFβ双抗或双靶点融合蛋白在研。进展最快的是恒瑞，SHR-1701针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、鼻咽癌等多个癌种都开展了临床研究，其中结直肠癌进展最快，已启动了一项II/III期临床。这款产品亦是恒瑞成功出海的产品之一，其韩国权益已以1.29亿美元授权给东亚公司。

普米斯生物的PM8001仅次于恒瑞，已经启动针对晚期实体瘤的I/IIa期临床。君实的JS201、友芝友的Y101D、齐鲁的QLS31901这三款产品也已经进入I期临床。

PD-(L)1/TGFβ研发火热很大程度上来自于默克的M7824。在2018ASCO上，M7824用于NSCLC的临床试验（NCT02517398）数据惊艳亮相。该研究入组80例未曾使用过PD-1抑制剂的晚期NSCLC患者。

结果显示，在1200mg剂量组的40例患者中，M7824二线治疗晚期NSCLC，总人群ORR为27.5%，PD-L1阳性（≥1%）患者的ORR达到了40.7%（11/27），PD-L1高表达（≥80%）患者的ORR更是高达71.4%（5/7），比一般PD-1疗效数据翻倍。2019年2月，葛兰素史克以总额37亿英镑与默克集团签署合作协议，授权引入M7824双功能融合蛋白免疫疗法。

2020年ESMO大会上公布了该研究的三年随访结果，数据仍然优异，1200mg剂量组在12、24和36个月的OS率分别为66.2％，39.7％和23.2％。PD-L1阳性（≥1%）患者的中位OS为21.7个月，PD-L1高表达患者（≥80％）仍尚未达到中位OS。PD-L1阳性患者的36个月OS率为33.6％，PD-L1高表达患者为66.7％。与目前的PD-1单抗的3年OS率相比，特别是在PDL1高表达人群，均有显著提升。

然而，这款明星药目前境况看起来似乎不太积极。今日，默克宣布了M7824一线治疗胆管癌II期临床的失败，终止了该项探索。这已经是M7824第3项失败的临床了。

M7824首项失败的临床来自于与K药头对头PK的3期临床。基于M7824在肺癌二线优效数据，M7824继续探索了与K药头对头比较一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的三期临床（NCT03631706）数据。然而在2021年1月20日，默克宣布INTR@PIDLung037研究疗效未达预期，与K药的头对头翻车了。

3月16日，德国默克宣布M7824又一项临床失败，未能达到预设的主要终点。这是一项二线治疗胆管癌（BTC）的II期临床。

8月24日，默克又宣布一线治疗胆管癌II期临床的失败。连续多项临床的失败已经给这一曾被认为希望无限的重磅药蒙上了阴影。

目前，M7824仍在探索一线和二线宫颈癌、进展型NSCLC、三阴乳腺癌适应症。希望这款重磅药后续进展顺利，也期待国产同类产品的未来数据能为这个领域带来新的曙光。