坚持与拯救：中国首个获批的RNA疗法诞生记

作者：黎元

2019年2月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了诺西那生钠（活性成分：诺西那生）上市。这是一款由渤健和Ionis Pharmaceuticals合作研发的反义寡核苷酸（ASO）疗法，用于治疗脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA），也是国内首个获批的RNA疗法。

脊髓性肌萎缩症是一种常染色体隐形遗传病，也被称为进行性肌萎缩症。患者按照发病年龄和疾病严重程度主要分为1型（婴儿型）、2型（中间型）、3型（青少年型）和4型（成人型），成人型比例最少，大部分患儿都会在出生后6-18个月内发病，进行性的肌无力和肌萎缩会使他们早夭、寿命缩短或终身与轮椅为伴。

由于人群中婚检、孕检的意识缺乏或是检测技术的限制，大部分孩子都是在出现症状后才知道患有此病。在1型脊髓性肌萎缩症中，患儿的平均预期寿命不到两年。对于家长而言，从怀孕开始，短短的几年是一个从等待希望诞生再到目睹希望从眼前流走的痛苦过程。

在中国，诺西那生钠是最早获批用于脊髓性肌萎缩症治疗的药物，虽然价格高昂，但是给了那些在黑暗中等待的家长带来了希望。

“至少我的孩子有救了。”

诺西那生钠的诞生其实是推动一个缺陷基因拯救另一个突变基因的故事。这对“难兄难弟”名为SMN1和SMN2，即运动神经元存活基因1型和2型。

在脊髓性肌萎缩症患者中，SMN1的突变使SMN蛋白表达含量下降，患者脊髓和脑干中的运动神经元发生退化，肌肉逐渐无力和萎缩。

SMN2是SMN1的“胞弟”，虽然SMN2与SMN1几乎完全相同，也编码相同的SMN蛋白，但它却是一个缺陷基因，大部分SMN2的前体mRNA会被异常剪接并翻译成短而不稳定的多肽，并不能产生稳定且足够的SMN蛋白。因此，想要用SMN2替代突变的SMN1，就需要修复SMN2的缺陷。

冷泉港实验室的Adrian Krainer博士团队从1980年代就开始研究一种剪接激活因子SRSF1，他们发现，当SMN2的RNA信息被剪接时，SRSF1的表达缺失了，这会导致外显子7被跳过，关键信息的缺失使得SMN2无法表达正常数量SMN蛋白。

来源：ThermoFisher

缺陷的关键找到了，下一步是修复这一缺陷。

2004年，Krainer博士团队与Ionis的研究人员开始合作设计药物纠正外显子7的跳跃，他们设计了一款ASO药物，在药物与SMN2前体mRNA结合后，剪接位点会暴露出来，外显子7被包含形成全长的SMN2转录本，经翻译后会产生全长的功能性SMN蛋白。

来源：Nature

之后，这种ASO药物不断得到优化，疗效也得到了证明。在小鼠实验中，ASO可以纠正活细胞中SMN2的主要缺陷，逆转1型脊髓性肌萎缩症的症状。临床前的优异结果也推动着临床试验的进行，临床试验结果也显示了药物对脊髓性肌萎缩症患儿症状的显著改善。

2016年12月，提交新药申请（NDA）仅3个月后，美国食品药品监督管理局（FDA）就批准了诺西那生（商品名：Spinraza）的上市，诺西那生也成为了全球第一款治疗髓性肌萎缩症的药物。

此后，诺西那生获得了欧洲药品管理局（EMA）、日本药品与医疗器械管理局（PMDA）和NMPA的批准，现在全球50多个国家和地区的脊髓性肌萎缩症患者可以使用这一药物进行治疗。科学家们几十年来孜孜不倦的追求和探索使这类患者的生活重新燃起了希望。

注：诺西那生（nusinersen）在国内上市的通用名为诺西那生钠，在国外为nusinersen。

参考资料：

[1] 全球首个脊髓性肌萎缩症治疗药物诺西那生钠注射液正式在中国上市（来源：美通社）

[2] Killer Disease, Miracle Drug（来源：冷泉港实验室）

[3] Hua, Y., Sahashi, K., Rigo, F., et al. Peripheral SMN restoration is essential for long-term rescue of a severe spinal muscular atrophy mouse model. Nature (2011)

[4] Milestones in antisense RNA research（来源：Nature）

[5] Roberts, T.C., Langer, R. & Wood, M.J.A. Advances in oligonucleotide drug delivery. Nat Rev Drug Discov (2020)