聚焦WCLC：阿斯利康PD-L1+CTLA4组合拿到首个OS获益III期结果

作者：西西

说起度伐利尤单抗（Durvalumab，俗称I药），你的第一印象是什么？

• 国内首个获批的PD-L1抑制剂？
• 凭借PACIFIC研究，“独辟蹊径”开拓III期NSCLC人群？
• 还是在四大进口PD-1/PD-L1中，获批适应症数量较少，价格相对较贵？

正在召开的第22届世界肺癌大会（WCLC）主席研讨会上，重磅公布了一项III期试验结果（POSEIDON），一向低调的I药又新添了一个标签——“进军NSCLC一线疗法”。

POSEIDON是度伐利尤单抗联合替西木单抗首个显示出OS获益的3期试验。结果显示，与单独化疗相比，接受度伐利尤单抗、替西木单抗和化疗联合方案的转移性NSCLC患者的PFS和OS出现统计学显著改善；与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗组的PFS显著改善，OS的积极趋势未达到统计学显著性。

喜结连理

近年，靶向PD-1/PD-L1通路的免疫疗法，通过单药或与化疗联合治疗等，深刻改变了晚期NSCLC的治疗格局。而越来越多的证据表明，在抗PD1/PD-L1治疗的基础上加用抗CTLA-4治疗，可能进一步延长患者的生存结局和长期获益。

POSEIDON是一项随机、开放标签的全球III期研究，在全球153个癌症中心招募了1013名患者，旨在评价度伐利尤单抗±替西木单抗联合化疗方案作为鳞状或非鳞状mNSCLC一线治疗的疗效和安全性。

来源：WCLC，下同

在这项研究中，未经治疗的EGFR/ALK野生型mNSCLC患者随机分配（1:1:1）至接受以下三种方案之一：

1）度伐利尤单抗（1500 mg）联合化疗，每3周一次，共4个周期；随后度伐利尤单抗（1500 mg），每4周一次，直至疾病进展；

2）度伐利尤单抗（1500 mg）联合替西木单抗（75 mg），同时每3周化疗一次，最多4个周期；随后度伐利尤单抗（1500 mg）每4周一次，直至疾病进展，在第4次化疗后再给予1剂替西木单抗；

3）每三周化疗一次，最多6个周期。

可选的化疗方案包括适用于非鳞NSCLC的铂类和培美曲塞（允许培美曲塞维持治疗）；适用于鳞状NSCLC的铂类和吉西他滨；以及适用于任一组织学类型的卡铂和白蛋白结合型紫杉醇。

随机分配按肿瘤细胞PD-L1表达（TC≥50% vs < 50%）、疾病分期（IVA vs IVB）和组织学（鳞状vs非鳞状）分层。共计1013例患者中，28.8%的患者PD-L1 TC≥50%，49.6%为IVB期疾病，36.9%为鳞状组织学。各组的化疗方案分布大致均衡。

主要终点方面——与单独化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗显著延长了中位PFS（5.5个月vs4.8个月），风险比（HR）为0.74（0.62-0.89；p = 0.0009）。遗憾的是，OS虽然显示出一定的积极趋势，但未达到统计学显著性。

关键次要终点方面——与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合替西木单抗和化疗方案不仅显著延长中位PFS（6.2个月 vs 4.8个月），风险比0.72（95%CI 0.60-0.86；p = 0.0003）；同时也显著延长了中位OS（14.0个月 vs 11.7个月），风险比0.77（95%CI 0.65-0.92；p= 0.00304）。

亚组分析显示，联合方案的治疗获益在非鳞NSCLC人群更加显著。

安全性方面，三组之间的安全性特征相似，没有发现新的安全性信号。在度伐利尤单抗联合化疗的基础上加用替西木单抗，因免疫治疗相关不良事件（TRAE）导致治疗中止的比例未见显著上升（15.5% vs14.1%）。

“POSEIDON试验表明，与单独化疗组相比，接受度伐利尤单抗+替西木单抗+化疗的患者在PFS和OS上都出现了具有统计学意义和临床意义的改善，”Johnson博士报告说。

特邀点评

来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症研究中心的Julie R Brahmer教授在现场特邀点评中对POSEIDON研究表示高度肯定，PD-L1单抗+CTLA-4单抗+化疗改善了PFS和OS。与CheckMate-9LA历史数据横向对比，获益趋势一致。

值得注意的是，POSEIDON研究此次尚未报告不同PD-L1表达水平人群的详细数据。亚组数据的进一步分析值得关注，以区分该联合方案相比现有方案在哪部分细分人群获益更优。

此外，许多关键问题依然存在，包括：靶向CTLA-4对PD-1通路阻断究竟有何补充作用？是否值得以轻微增加的毒性，换取轻微延长的缓解持续时间、改善的PFS和OS？哪些人群真正需要CTLA-4单抗？靶向CTLA-4获益的生物标志物是什么？临床诊疗是否有空间容纳另一个CTLA-4单抗？期待更多的循证医学证据解答上述困惑。

来路坎坷

阿斯利康的度伐利尤单抗于2019年12月在中国首次获批上市，用于不可切除III期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。2021年7月，NMPA进一步批准其联合依托泊苷/卡铂或顺铂用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗。替西木单抗同样由阿斯利康出品，是一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）全人源化单克隆抗体，目前处于III期临床阶段。

POSEIDON研究是度伐利尤单抗联合替西木单抗首个显示出OS获益的3期试验。根据NextPharma数据库，度伐利尤单抗联合替西木单抗在NSCLC、SCLC、头颈肿瘤、尿路上皮癌领域公布的六项III期临床试验中，仅CASPIAN研究的度伐利尤单抗+化疗组获得阳性结果。

除此之外，度伐利尤单抗联合替西木单抗还在晚期肝细胞癌一线治疗（+化疗）、局限性肾细胞癌切除后辅助治疗、晚期尿路上皮癌一线治疗（+化疗）、局限期小细胞肺癌（+放化疗）陆续开展了若干关键3期临床试验。

注：原文有删减

参考资料：

1.https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/imfinzi-and-tremelimumab-showed-survival-in-poseidon.html

2.Durvalumab± Tremelimumab + Chemotherapy as First-Line Treatment for mNSCLC: Results fromthe Phase 3 POSEIDON Study. WCLC #PL02.01

3.Putting Poseidon into Perspective. WCLC PL02.02: Discussant