AZ/第一三共Enhertu头对头3期临床：疗效击败罗氏Kadcyla

阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共制药（Daiichi Sankyo）近日在2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会上公布了头对头3期DESTINY-Breast03试验的详细阳性结果，数据显示：在先前接受过曲妥珠单抗（trastuzumab）和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除性和/或转移性乳腺癌患者中，HER2靶向抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）疗效显著优于罗氏HER2靶向ADC产品Kadcyla（trastuzumab emtansine，T-DM1），在多个疗效终点和关键亚组中观察到高度且一致的显著益处。

Kadcyla是一款已被批准用于治疗上述HER2阳性乳腺癌患者的靶向药物。DESTINY-Breast03是第一个比较Enhertu与阳性对照药物的全球3期头对头试验。来自该试验的数据支持了Enhertu作为这些HER2阳性乳腺癌患者新护理标准的潜力。

会上公布的数据显示，在预先指定的中期分析中，DESTINY-Breast03试验达到了无进展生存期（PFS）主要终点：与Kadcyla相比，Enhertu将疾病进展或死亡风险显著降低72%（HR=0.28；95%CI:0.22-0.37；p=7.8x10E-22）。在分别对Enhertu组和Kadcyla组进行15.5个月和13.9个月的随访后，Enhertu组患者的中位PFS尚未达到（95%CI:18.5-NE），而Kadcyla组患者的中位PFS为6.8个月（95%CI:5.6-8.2）。

在研究者评估的PFS关键次要终点方面，Enhertu组患者的中位PFS是Kadcyla组的3倍（25.1个月 vs 7.2个月；HR=0.26；95%CI:0.20-0.35；p=6.5x10E-24）。在接受Enhertu治疗的关键亚组患者中，包括那些有稳定脑转移史的患者，均观察到一致的PFS益处。

此外，在关键次要终点总生存期（OS）方面：与Kadcyla组相比，Enhertu组显示出OS有改善的强烈趋势（HR=0.56；95%CI:0.36-0.86；名义p=0.007172），但该分析尚不成熟，且无统计学意义。Enhertu组几乎所有患者在一年后均存活（94.1%），Kadcyla组存活率为85.9%。

与Kadcyla组相比，Enhertu组确认的客观缓解率（ORR）提高一倍多（79.7% vs 34.2%）。Enhertu组中观察到42例（16.1%）完全缓解（CR）和166例（63.6%）部分缓解（PR），而Kadcyla组中观察到23例（8.7%）完全缓解（CR）和67例（25.5%）部分缓解（PR）。

该试验中，Enhertu的安全性与先前的临床试验一致，没有发现新的安全性问题。Enhertu组最常见的≥3级治疗期不良事件为中性粒细胞减少（19.1%）、血小板减少（7.0%）、白细胞减少（6.6%）和恶心（6.6%）。

DESTINY-Breast03试验结果

根据独立审查委员会确定，有27例（10.5%）治疗相关间质性肺病（ILD）或肺炎报告。大多数（9.7%）为低级别（1级或2级），报告了2例3级（0.8%）事件。未发生4级或5级ILD或肺炎事件。

2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值69亿美元免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌、HER2低表达乳腺癌。

Enhertu是一种新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

截至目前，Enhertu（5.4mg/kg）已在多个国家被批准：作为单药疗法，用于治疗在转移性疾病中接受过2种或2种以上抗HER2治疗方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。此外，Enhertu（6.4mg/kg）也已在多个国家被批准：用于治疗先前接受了曲妥珠单抗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管连接部（GEJ）腺癌成人患者。

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，也是女性癌症相关死亡的首要原因之一。乳腺癌病例中大约20%为HER2阳性，尽管近年来已取得治疗进展并有多款新药获批，但在HER2阳性转移性乳腺癌患者中仍存在着显著的临床需求。这种疾病仍然是无法治愈的，患者在接受目前可用的疗法后最终会病情进展。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤细胞表面，包括胃癌、乳腺癌、肺癌和结直肠癌，与侵袭性疾病和预后较差相关。

注：原文有删减

原文出处：Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 72% vs. trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer