“垃圾DNA”竟能抗癌？盲鼹鼠的长寿秘诀对人类有效吗

我们的DNA序列中接近一半都是转录子，它们不是真正的基因，而是基因之间的非编码物质。其中，反转录转座子（retrotransposons，RTEs）可以通过RNA逆转录自我复制，并在基因组中移动，出现在其他基因位点上，因此也被称为“跳跃基因（jumping genes）”。它们通常被认为对人体没有益处，甚至由于跳跃的不稳定性，可能导致有害的基因突变和疾病，比如血友病和癌症。

不过最近，美国罗彻斯特大学（University of Rochester）的研究人员发现，盲鼹鼠（BMRs）却能够利用这些“垃圾DNA片段”，来保护自身免受癌症的侵害。科学家指出，其背后机制也将对人类的癌症治疗策略有所启示。相关论文发表在《自然》旗下的同行评议期刊Nature Immunology上。

盲鼹鼠是一种小型地下啮齿动物，它们的寿命可以长达20年，大约是大小相似小鼠的10倍。它们之所以如此长寿，一部分原因是其对癌症的天然抵抗力。之前的研究证明，盲鼹鼠通过一种被称为“协同细胞凋亡（concerted cell death，CCD）”的机制，增加炎性细胞因子干扰素β（IFN-β）的产生，触发快速增殖的癌前细胞（precancerous cells）凋亡，从而达到抗癌效果。

▲全转录组RNA测序（RNA-seq）显示，编码IFN-β的IFNB1基因mRNA水平在小鼠触发CCD前急剧上升（图片来源：参考资料[1]）

问题来了，盲鼹鼠是如何触发CCD的呢？

原来，反转录转座子通常会被DNA甲基化沉默，以防止它们在基因组周围跳跃引起突变。DNA甲基化是一种表观遗传修饰，可抑制基因活性。然而，盲鼹鼠体内天然含有较低水平的DNA甲基转移酶（DNMT1），导致DNA甲基化沉默机制失效，引起反转录转座子“复苏”，从而触发CCD机制，而产生预防癌症进展的作用。

▲盲鼹鼠细胞中天然含有较低水平的DNMT1（图片来源：参考资料[1]）

具体而言，当研究小组将正常分裂的盲鼹鼠细胞，与特意培养的反转录转座子复制更快的细胞进行比较时，他们发现，培养的细胞能迅速触发CCD，且反转录转座子RNA和IFN-β水平在迅速凋亡的细胞中含量很高，而DNA甲基转移酶的水平比对照细胞更低。此外，如果用抗逆转录病毒药物组织阻止反转录转座子复制，就能抑制CCD，使小鼠更易形成肿瘤。

那这种机制对人类细胞是否适用呢？

在人类癌细胞中进行的实验显示，通过人工敲除DNMT1基因可以抑制细胞增殖。换句话说，即使人类没有进化出与盲鼹鼠相同的癌症抵抗机制，我们自身的细胞也有可能通过经过设计的外部调节，来触发类似免疫机制，达到抗癌目的。

▲DNMT1基因的敲除抑制了人类癌细胞增殖（图片来源：参考资料[1]）

注：原文有删减

参考资料:

[1] Zhao, Y., et, al. (2021). Transposon-triggered innate immune response confers cancer resistance to the blind mole rat. Nature Immunology, 22(10), 1219–1230. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01027-8

[2] Blind Mole Rats Use Junk DNA to Combat Cancer. Retrieved September 30, 2021, from https://www.the-scientist.com/news-opinion/blind-mole-rats-use-junk-dna-to-combat-cancer-69262