诺华13亿美元青睐 这家新锐的蛋白降解疗法有何不同？

今日，Dunad Therapeutics公司宣布，与诺华（Novartis）达成研发合作协议，将共同开发新一代口服靶向蛋白降解疗法。诺华生物医学研究所（NIBR）总裁Jay Bradner博士在推文中说：“我们迫不及待地想要用这种化学来攻克严重疾病。”

Jay Bradner博士是蛋白降解领域的专家，他是专注于蛋白降解药物开发的C4 Therapeutics公司的创始人之一，率领的NIBR团队已经开发出数十个靶向蛋白降解化合物。那么是什么原因让他看好Dunad的技术？

Dunad的独特平台旨在开发激发特异性降解致病蛋白的单价小分子药物，它们只需与靶标蛋白结合就能够诱导它们的特异性降解。目前，蛋白降解疗法已经是新药开发的热门领域之一，不过很多蛋白降解剂是双功能分子，它们的一端与靶标蛋白结合，另一端与泛素E3连接酶结合，将E3连接酶招募到靶标蛋白附近，给它们加上泛素的“标签”，促进它们被细胞的溶酶体降解。PROTAC分子就是一类双功能分子，多款PROTAC分子已经获得临床概念验证。

不过这些双功能或者多功能分子因为包含了与多种蛋白结合的基团，通常分子量较大，化学设计较为复杂，而且可能难于穿过细胞膜进入细胞发挥作用。

单价蛋白降解剂的概念并不新颖，选择性雌激素受体降解剂（SERD）的开发已经有多年的历史。此外，基因泰克（Genentech）公司近日在Cancer Discovery上发表的一项研究显示，该公司靶向PI3Kα突变体的抑制剂inavolisib不但能阻断PI3Kα的活性，而且促进PI3Kα的降解。进一步的研究发现，导致癌症的PI3Kα突变会让PI3Kα变得不稳定，加快它们降解的过程。而inavolisib与突变体的结合让它们更不稳定，更容易被降解。所以这一分子具有双重作用机制，它可以阻断野生型PI3Kα和PI3Kα突变体，同时还可以特异性降解突变体蛋白。

这些研究的重要性在于打开了靶向蛋白降解的新思路，那就是靶向蛋白降解并不一定需要多功能分子。基因泰克开发inavolisib的研究团队负责人Steve Staben博士去年在Journal of Medicinal Chemistry上发表的文章描述了39种单价靶向蛋白降解剂。

与多功能分子相比，单价蛋白降解剂的分子量更小，可能更容易穿过细胞膜，或者跨越血脑屏障，扩展可以被蛋白降解靶向的靶标类型。

Dunad公司的独特平台能够对潜在单价蛋白降解化合物进行高通量筛选，发现具有高度特异性的小分子。而且这一筛选手段并不拘泥于特定靶标类型。

根据合作协议，Dunad公司将为至多4个潜在靶标发现单价蛋白降解剂。诺华将提供靶标和配体方面的专业知识，独特检测和模型，并有权获得这些项目的研发权益。Dunad将获得2400万美元前期付款和股权投资，以及研究经费。它还有资格获得高达13亿美元的里程碑付款。

参考资料：

[1] Dunad Therapeutics enters Strategic Collaboration with Novartis to Develop Next-generation Oral Targeted Protein Degrader Therapies. Retrieved November 2, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/dunad-therapeutics-enters-strategic-collaboration-with-novartis-to-develop-next-generation-oral-targeted-protein-degrader-therapies-301413147.html.

[2] On the hunt for monomeric degraders. Retrieved November 2, 2021, from https://cen.acs.org/biological-chemistry/proteomics/hunt-monomeric-degraders/99/i40

[3] Song et al., (2021). RTK-dependent inducible degradation of mutant PI3Kα drives GDC-0077 (Inavolisib) efficacy. Cancer Discovery，DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0072

（原文有删减）