Flagship推出首家tRNA平台公司Alltrna

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今天Flagship宣布经过几年孵化将出资5000万美元支持首家tRNA平台公司Alltrna。这家公司成立于2018年，利用Flagship实验室几十年的RNA研究结果和机器学习系统设计tRNA疗法。一个方向是设计新型tRNA补充天然tRNA库无法阅读的密码子，二是设计新型有调控功能tRNA。因为少数几个特异无义突变是很多疾病的病因，所以可能用少数人工设计的tRNA治疗成百上千的疾病。

药源解析

mRNA是蛋白翻译的模板，tRNA则是蛋白翻译的氨基酸搬运工。如同办公大厅每个人要拿一个号等待叫号拿着自己材料到自己窗口，mRNA就是叫号的、tRNA就是一手拿着申请材料、一手拿着号码的申办人。虽然氨基酸只有20个、密码子只有64个，但人体有300多个tRNA、不过很多已经失去氨基酸搬运功能。很多遗传疾病和常见病是因为无义突变导致蛋白翻译中断造成，如DMD、Dravet综合征等。无义突变提前产生终止密码子，令蛋白翻译提前终止、只能合成残缺蛋白。如同办公大厅不断叫一个空号令、后面排队的人也无法去窗口。

用人工tRNA填补无义突变阅读空白治疗疾病是一个非常古老的概念。Alltrna虽然号称第一家tRNA平台技术公司但并非第一家tRNA公司，但此前至少已有ReCode、Shape、和Tevard三家公司在做tRNA药物。虽然有几个常见突变是很多疾病的病因所以一个成药性较好的tRNA即可令很多缺失蛋白恢复正常生产，但这里面的风险也是显而易见的。终止密码子是很多正常蛋白终止翻译的信号，你加一个人工tRNA来画蛇添足是否会令多数正常蛋白翻译失控？幸运的是已有人工tRNA在早期体外细胞实验中似乎并没有把蛋白生产搞得一团糟，至少是存在一个安全窗口的。

除了脱靶风险tRNA疗法也面临其它RNA药物面临的递送、稳定性、和免疫原性问题。tRNA有70个左右碱基，比RNAi、ASO的20个左右碱基大不少。现在一是借鉴RNAi的脂质体递送技术，二是利用AAV递送表达设计tRNA的DNA。当然这两个技术各有各的问题，脂质体毒性较大、系统给药基本蓄积到肝脏。AAV载量有限，而且只能给一次。至于体内稳定性、免疫原性现在还没有太多数据，是否有足够运作空间还要研究。所以尽管Flagship说这个技术可能一箭千雕，但5000万美元的支持显然还是探索性的。

Flagship因为支持Moderna新冠疫苗一举成名，前一阵曾提出一个叫做“emergent discovery”的新药创新模式、模仿自然界中通过多样性与筛选压力结合演化新功能。这个模式对实现宏大设想各个可能技术的耐压测试来探索实现这个宏大理想的路径，希望tRNA疗法的主要技术障碍已经通过了内部的耐压测试。tRNA领域未知多于已知，但是一个值得探索的方向。这些早期工作更多是定义这个领域的主要难题和困难程度，先把unknown unknowns变成known unknowns。全球制药也百花皆后香的热烈场面依赖这样一朵忽先变的艰难探索，要为他们的胆识点赞。