基因电路CAR-NK细胞疗法展现出白血病治疗潜力

编译丨newborn

工程细胞疗法已经彻底改变了血液癌症的治疗，但对于某些疾病类型来说，精确选择正确的靶点杀死癌细胞同时保留健康细胞仍然是一项挑战。现在，Senti Bio公司已经有了很有希望的早期数据：来自该公司基因电路平台开发的CAR-NK（自然杀伤）细胞疗法可能解决这一问题，并为急性髓性白血病（AML）提供一种即用型细胞治疗选择。

Senti Bio公司使用一种被称为“逻辑门控基因电路”的技术来设计CAR-NK细胞，以靶向表达FLT3或CD33的AML细胞。在小鼠模型中，这些CAR-NK细胞提高了对AML的杀伤能力，而识别内皮粘蛋白（EMCN）的CAR结构引导这款细胞免疫疗法远离健康细胞。Senti Bio公司将在今年美国血液学会（ASH）年会上报告这一发现。

Senti Bio公司使用逻辑门控基因电路构建CAR-NK细胞，可以识别多个靶点，激活治疗或沉默。该公司科学家认为，这项技术在设计用于AML的CAR细胞疗法方面可能会派上用场。这是因为该疾病缺乏一种在AML白血病干细胞和未成熟白血病母细胞中充分表达的单一靶抗原。此外，据Senti Bio公司称，AML的已知靶点都不是这一血液癌症所独有的。

Senti Bio是Fierce Biotech发布的《2018年全球最强生物技术初创公司TOP15》的上榜公司，将FLT3 OR CD33门基因电路与一种称为EMCN NOT门的电路结合起来，应用于一种即用型CAR-NK细胞疗法SENTI-202。

对于OR门部分，Senti Bio设计了一个激活CAR结构来连接能够识别在AML细胞中表达的FLT3和CD33的抗体片段。通过靶向2种肿瘤相关抗原，OR门限制了工程化CAR-NK细胞无法识别癌细胞的可能性。

在实验室测试中，针对多种白血病细胞系，这款FLT3 OR CD33 CAR-NK细胞在杀死癌细胞方面优于靶向FLT3或CD33的单靶点CAR-NK细胞。Senti Bio研究人员在ASH摘要中称，在携带癌症异种移植物的AML小鼠模型中，这款新型CAR-NK细胞“对原发性AML患者样本显示出显著的细胞毒性，并显著降低肿瘤负担，提高小鼠存活率”。

Senti Bio研究团队表示，“我们相信同时靶向FLT3和CD33的策略将产生更强大的协同抗肿瘤效应，导致更持久的缓解，并降低因单一抗原逃逸而复发的风险”。

对于设计用于降低脱靶（off-target）毒性的NOT门组件，Senti Bio研究团队选择了EMCN，这是一种细胞表面抗原，在高达76%的健康造血干细胞上表达，但在AML细胞上不表达。研究团队制造了一种具有抑制免疫活性的抑制性CAR。在实验室测试中，其中一种EMCN特异性抑制性CAR构建体保护了高达67%的同时表达FLT3和EMCN的细胞，使其不受FLT3靶向激活CAR的影响。

研究人员还将表达或不表达EMCN的FLT3细胞混合，以模拟健康细胞和AML细胞。他们发现，这款NOT逻辑门控CAR-NK细胞能优先杀死不表达EMCN的FLT3细胞。

Senti Bio由生物医学工程领域杰出科学家团队创建，其首席执行官Tim Liu是一位从电子工程和计算机专业跨界医药的麻省理工学院研究人员。该公司的基因电路技术已吸引了大型制药公司的兴趣。今年1月，该公司在拜耳风险投资部门领导的B轮融资中筹集了1.05亿美元。

今年4月，罗氏基因治疗部门Spark Therapeutics与Senti Bio签署了一份价值6.45亿美元的合作协议，将基因电路应用于针对中枢神经系统、眼睛或肝脏的基因疗法。

ASH会议上的SENTI-202 CAR-NK数据标志着Senti Bio公司OR门和NOT门基因电路的第一个完整的概念验证数据集，相关数据支持了这样一种设想：基因电路技术可实现“增强的更广谱癌症靶向性，同时限制肿瘤毒性”。

SENTI-202是Senti Bio公司平台上诞生的首批项目之一。该公司还正在开发SENTI-301以及SENTI-401，前者通过靶向GPC3治疗肝癌，后者是一种用于治疗结直肠癌的CAR-NK细胞疗法。

参考来源：ASH: Senti Bio's gene circuit CAR-NK cell therapy enhances cancer killing and safety in leukemia models