明星PROTAC项目ARV-471最新临床数据公布 安全性优势明显

文章来源：医药魔方Pro

作者：树叶

乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一。2020年，女性乳腺癌患者新增约230万例，超过肺癌，成为全球最常见的癌症。乳腺癌最常见的亚型为雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)亚型，占患者总数的近70%。多年来，随着内分泌疗法、靶向疗法、免疫疗法等新疗法的问世，晚期乳腺癌治疗选择也越来越多。然而，对当前内分泌疗法的耐药性仍然是一项临床挑战。氟维司群已将雌激素受体 (ER) 降解确定为一种关键的治疗策略，能够实现大约50%的ER降解。

ARV-471是一种选择性的、口服生物可利用的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 小分子，可诱导野生型和突变型ER的降解。在内分泌敏感和抗性异种移植模型中，与氟维司群相比，ARV-471表现出优异的靶标降解和抗肿瘤活性。

12月10日，在第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2021 SABCS）上，ARV-471更新了首次在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的安全性和活性数据。

研究采用常规的3+3剂量递增研究，评估口服 ARV-471在绝经前/后女性ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的的安全性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。所有患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，80% 接受过氟维司群治疗，78%接受过既往化疗。

2021SABCS

截至2021年9月30日，60例患者在1 期剂量递增队列接受了治疗，每天 ARV-471 的总剂量范围为30 mg至700 mg。疗效方面，在47名可评估临床获益（确认完全缓解、部分缓解或病情稳定 ≥ 24 周）的患者中，ARV-471治疗的临床受益率为40%。其中，3例达到PR（另有1例未证实PR），ORR为7.89%（3/38）。14例患者仍在继续接受研究治疗，包括 2 名接受治疗超过 18个月的患者。

最常见 (≥10%) 的治疗相关不良事件 (TRAE) 主要为1级的恶心 (27%)、疲劳 (20%)和呕吐 (10%)。未达到最大耐受剂量且未观察到剂量限制性毒性(DLT)或≥4级TRAE。不过，4例患者有 6 次 3 级 TRAE（头痛持续 1 天，单次出现无症状淀粉酶和脂肪酶升高、恶心和无症状 QTc 延长以及小手术后静脉栓塞）；1例患者因3级静脉栓塞TRAE停用 ARV-471，1例患者因3级恶心导致剂量降低（500mg降至400 mg）。

初步药代动力学数据显示，ARV-471的AUC24 和 Cmax从30 mg到500 mg显示血浆暴露的剂量相关性增高。每天 60mg及以上剂量的平均暴露量导致稳态 Cmax 和 AUC24 超过临床前模型中与肿瘤消退相关的暴露。

PROTAC药物曾被业界看中的是其解决耐药性问题，虽然此次披露的数据仍然显示可观的CBR ，但相较于此前披露的数据，似乎并不乐观。此前数据显示，14位ER阳性、平均接受5种疗法进展后的晚期患者产生1例确认PR、2例未确认PR和2例SD。然而，随着剂量递增（增加了9例500mg及以上剂量），尚没有显示更好的ORR。

首次披露的临床评估数据（来源：Arvinas）

2021 SABCS

当然，出现这种现象的原因也有很多种，比如属于剂量拓展研究，并非最优剂量、患者给药时间、给药次数、疗效评估时间等客观原因。但是，随着接受高剂量患者的数据纳入分析，此前被业界专家质疑的ARV-471未能体现量效关系似乎仍有趋势。ER降解最高的患者包括1例使用30毫克剂量的ARV-471，2例低剂量（180/200mg）ER降解率也优于高剂量（500mg）。不过，无论ESR1突变状态如何，每天最多500 mg 的所有剂量均观察到不同程度的ER降解（高达 89%），跨剂量水平的中值和平均 ER降解分别为 67% 和 64%。似乎也在说明，ARV-471对患者ER的降解效率确实存在差异，只有高剂量才能保证ER的充分降解。

不同剂量下，ER降解比例（来源：Arvinas）

其实，理论上PROTAC药物分子是一种催化功能，如果足够高效就能彻底降解目标蛋白。现在看来，实际操作中还是需要高于体外有效浓度的药物暴露。本次数据显示，60mg及以上的剂量导致稳态 Cmax 和 AUC24 超过临床前模型中与肿瘤消退相关的暴露。而临床疗效的保障却仍然需要更高剂量和更频繁的给药。ARV-471每日一次，而氟维司群在第四次给药开始，只需每月注射一次500mg剂量。

ARV-471血药浓度-时间关系图（来源：Arvinas）

此外，专家指出，多数CDK4/6抑制剂进展患者属于ER非依赖性耐药，降解ER表现出有效也可能是与配体激活无关的通路。如何更好地确定那些患者在 CDK4/6 治疗后具有内分泌抗性，或许寻找准确反映ARV-471疗效的生物标志物以筛选最优患者，能够让ARV-471的临床获益更大化。总体来看，这一次披露的有效性数据，特别是客观反应率，相较于首次数据，难以令人满意。不过，ARV-471正在进行Ⅱ期VERITAC研究，将采用单药固定剂量（每日一次 200 毫克和 500 毫克）的扩展队列，相信ORR也会进一步提高。

就目前的数据而言，ARV-471最大的优势仍然是安全性，700mg剂量下仍未达到最大耐受剂量且未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。安全性优势，赋予ARV-471更多联用和治疗线级前移的可能。

ARV-471开发计划（来源：Arvinas）

7月，辉瑞以6.5亿美元的预付款、14亿美元的里程碑付款获得ARV-471的全球权益。临床前数据显示，ARV-471和Ibrance联合使用具有显著的协同作用，能够有效降低肿瘤生长。因此， ARV-471和Ibrance联合治疗有望实现更长的OS目标。ARV-471单药或联合Ibrance的临床研究早在2019年便已经开始（NCT04072952），相信不久就可以看到相关数据。