诺华公布新工艺下的CD19 CAR-T首个临床数据 疗法制备时间＜2天

来源丨医药魔方Pro

文丨白露

12月13日，诺华在美国血液学会（ASH）年会上分享了其创新工艺制造的CAR-T用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的首个人体试验数据。

体外T细胞培养周期的延长，会使与提高抗肿瘤疗效相关的原始和干细胞记忆T细胞亚群的CAR-T最终产物耗竭。

诺华的YTB323是一种自体CD19靶向CAR-T细胞疗法，其制造过程采用一种称为T-ChargeTM的创新简化工艺，将体外培养时间缩短至约24小时，并且制造最终产品所需时间小于2天，消除了诸如长培养周期等复杂性。改进的工艺流程在最终产品中保留了初始和干细胞记忆T细胞，预计这将延长CAR-T细胞持久性，进而提高应答率和应答持续时间。

YTB323中，原始/干细胞记忆T细胞（CD45RO–/CCR7+）被保留。（来源：ASH官网）

YTB323与Kymriah具有相同的CAR转基因。在一项小型试验中，诺华按照常规CD19 CAR-T疗法的标准测试了低剂量水平下其疗法的效果，发现YTB323应答率远超Kymriah。目前，I期多中心剂量递增研究（NCT03960840）旨在评估YTB323治疗B细胞恶性肿瘤患者的安全性和初步疗效。

患者接受3种不同剂量水平的单剂YTB323。剂量水平1（DL1）为 1–2.5×106个CAR+细胞、DL2为5–12.5×106个CAR+细胞、DL3为25–40×106个CAR+细胞。主要终点是前28天的剂量限制毒性（DLT）率以及确定的推荐II期剂量（RP2D）的安全性。次要终点是细胞动力学、总缓解率（ORR）、应答持续时间以及总生存率（OS）。

截至2021年4月16日，15例复发/难治性（r/r）DLBCL接受YTB323治疗：DL1水平有4例，DL2水平有10，DL3水平有1例。中位年龄为65岁；大多数患者（60%）先前接受过2次治疗，4例（27%）接受过自体造血干细胞移植（aHSCT）。

安全性方面，在可评估的15例患者中，4例（27%）被报告至少一种3级不良事件（AE），6例（40%）被报告至少一种4级AE，2例（13%）至少一种5级AE。最常见的3/4级不良事件为血小板减少、中性粒细胞减少和中性粒细胞计数减少。有4例（27%）患者出现细胞因子释放综合征，其中3例（20%）为1/2级，1例（7%）为4级，符合DLT标准。在试验中有4例死亡，均与YTB323无关（2例疾病进展、2例败血症）。

有效性方面，DL1水平下，4例患者在第3个月可评估疗效，ORR和CR率均为25%（95%CI, 0.6%–80.6%）。DL2水平下，8例患者在第3个月可评估疗效， ORR和CR率均为75%（95%CI，34.9%–96.8%）。虽然还不能评估长期持续性，但在这8例患者3个月的随访中，有3例通过流式细胞术还检测到CAR表达（≥1%）。

来源：ASH官网

总的来说，在DL2水平时，YTB323显示出良好的疗效和安全性。当前数据支持在r/r DLBCL 患者中继续开发YTB323。该疗法的DL3水平的试验正在招募患者。推荐II期剂量仍有待确定。

除此之外，诺华还在BCMA靶向的CAR-T疗法（PHE885）中使用了该制备工艺，此疗法被用于多发性骨髓瘤（MM），这也是强生和百时美施贵宝的目标领域。同样，PHE885还处于早期阶段，ASH摘要仅提供了6例MM患者的数据，但在第二剂量水平的应答率目前为100%。

强生在BCMA靶向CAR-T领域设立了一个高效标准，但诺华生物医学研究院细胞疗法研究负责人Jennifer Brogdon博士认为，PHE885为该领域带来了一些新的东西，她表示还未看到任何产品达到诺华在MM中展示的细胞动力学的效果。

当然，现在讨论这两个候选药物的应答持久性还为时尚早，但由于早期数据与诺华对T-Charge的预期一致，该团队已经着手更严格的测试。“我们准备在2022年将它们纳入权威的注册试验。” 诺华肿瘤和血液学发展全球负责人Jeff Legos博士说道。

参考资料：

1# 740 A First-in-Human Study ofYTB323, a Novel, Autologous CD19-Directed CAR-T Cell Therapy Manufactured Usingthe Novel T-ChargeTM platform, for the Treatment of Patients (Pts) withRelapsed/Refractory (r/r) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)（来源：ASH官网）

2# 2848 Preservation of T-CellStemness with a Novel Expansionless CAR-T Manufacturing Process, Which ReducesManufacturing Time to Less Than Two Days, Drives Enhanced CAR-T Cell Efficacy（来源：ASH官网）