淋巴瘤一线标准治疗20年无法撼动？ADC新药来了

文章来源：医药魔方Med

作者：木木

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，最新突破性研究（LBA，Late-breaking Abstract）是其中最具分量、最为吸睛的版块。

近日召开的2021年ASH年会上，维博妥珠单抗联合R-CHP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）对比R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ⅲ期POLARIX研究作为“最新突破研究（LBA-1）”公布详细数据，并同步发表于NEJM^[1]。

自此，Pola-R-CHP成为近20年来首个在Ⅲ期研究中疗效超过R-CHOP的DLBCL治疗方案。

重磅！淋巴瘤一线治疗20年重大进展

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的一种组织学亚型，约占NHL的30-40%。虽然自R-CHOP方案问世以来疗效显著提高，但多达30%-40%的患者会在一线治疗后复发，还有约10%-15%的患者属于原发性难治^[2]，此时的挽救性治疗选择有限，患者生存期短。

过去二十年来，研究者们发起了若干研究，试图通过强化治疗、巩固治疗、维持治疗、优化抗CD20抗体、联合新型靶向药物等手段提高DLBCL一线治疗效果，但绝大多研究并未展示显著获益。

图：DLBCL一线治疗重要3期临床研究及主要终点结果；备注：R-ACVBP和HDT/ASCT巩固方案虽然达到主要终点，但前者毒性较大，后者未显示OS获益且NCCN指南不建议患者常规使用，此外来那度胺维持治疗仅在老年患者中显示EFS获益且未显示OS获益。

维博妥珠单抗（PolatuzumabVedotin，Pola）是一种靶向CD79b的ADC药物，可特异性结合B细胞表面CD79b抗原，通过内化和酶切释放MMAE，后者可结合微管蛋白，抑制其聚合，诱导细胞周期G2/M期停滞和肿瘤细胞凋亡。

来源：罗氏官网

2019年，FDA基于GO29365研究^[3]批准其联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）治疗既往接受≥2种方案的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/RDLBCL），Pola成为DLBCL领域全球首个获批的ADC药物。在1b/2期研究（NCT01992653）中，Pola-R/G-CHP一线治疗DLBCL同样取得良好疗效（ORR：89%，CR：77%）^[4]。

POLARIX研究：降低疾病进展或死亡风险达27%

POLARIX研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在全球243家中心开展（包括15个中国临床中心），入组既往未治疗的DLBCL患者（18-80岁，IPI2-5，ECOG PS 0-2），按照1：1的比例随机分组接受Pola-R-CHP或R-CHOP +安慰剂（6周期）+利妥昔单抗（2周期）治疗。主要终点为研究者评估的无进展生存期（INV-PFS），关键次要终点包括无事件生存期（EFS）、完全缓解（CR）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）等。

POLARIX试验设计（来源：ASH2021）

该研究共入组879名患者，包括160名亚洲患者，中位年龄65（19-80）岁，62%的患者国际预后评分（IPI）3-5分，约1/3的患者为活化B细胞亚型，约45%的患者为双表达或双/三打击淋巴瘤。

POLARIX基线特征（来源：ASH2021）

研究结果显示，中位随访28.2个月时，Pola-R-CHP组患者的2年PFS率相比R-CHOP组显著提高（76.7% vs 70.2%），试验组降低疾病进展或死亡风险达27%（HR 0.73，95%CI：0.57-0.95，p=0.02）。

（来源：N Engl J Med. 2021 Dec14，下同）

关键次要终点方面，Pola-R-CHP组相比R-CHOP组患者的2年EFS率显著提高（75.6% vs 69.4%，HR 0.75，95%CI：0.58-0.96，p=0.02），但2年OS率（88.7% vs 88.6%，HR 0.94，95%CI：0.65-1.37，p=0.75）未观察到显著差异。

此外，两组治疗结束时CR率无显著差异（78%vs 74%，p=0.16），但Pola-R-CHP组DFS更长（HR 0.70，95%CI：0.50-0.98），提示前者可能具有更持续的深度缓解。

安全性方面，Pola-R-CHP组和R-CHOP组的数据大致相当，未发现预期外的安全信号，严重不良事件发生率分别为34%和30.6%。常见的3-4级AEs（Pola-R-CHP vs R-CHOP）包括：中性粒细胞减少（28.3% vs 30.8%）、发热性中性粒细胞减少（13.8% vs 8.0%）和贫血（12.0% vs 8.4%）。两组周围神经病变发生频率及程度无显著差异。

亚组分析显示，在年龄＞60岁、IPI3-5分、活化B细胞亚型（ABC）亚型患者中Pola-R-CHP组可见PFS获益，但在≤60岁、IPI 2分、伴大包块疾病（bulkydisease）和GCB亚型的患者中两组PFS无显著差异，而对于双/三打击淋巴瘤患者R-CHOP方案的PFS数值更优。

综上所示，POLARIX研究证实，Pola-R-CHP方案相比R-CHOP显著改善了初治DLBCL患者的PFS，成功突破了DLBCL一线治疗的“天花板”。然而，考虑到OS易受后线治疗影响，而R-CHOP组患者后线接受移植及CAR-T治疗的比例高于Pola-R-CHP组，尚需耐心等待更长随访时间的证据更新。

What’s more：DLBCL一线精准治疗，路在何方？

众所周知，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是起源于B淋巴细胞的一类存在较大异质性的恶性肿瘤。理想化的状态是每位患者可以进行基因分型，依据基因分型给予的精准治疗。

尽管基于DLBCL细胞起源（COO）分型的三项Ⅲ期研究（PHOENIX：伊布替尼+R-CHOP，REMoDL-B：硼替佐米+R-CHOP，ROBUST：来那度胺+R-CHOP）均未达到终点，但随着对DLBCL异质性了解的加深，尤其是Shipp教授和Staudt教授基于测序技术分别提出的DLBCL Cluster^[5]和LymphGen分型^[6]，为更精准的患者选择及靶向治疗提供了依据。

PHOENIX研究事后分析显示，＜60岁的MCD及N1亚型患者经伊布替尼+R-CHOP治疗后3年EFS及OS可达100%，显著高于对照组^[7]。今年7月世界淋巴瘤大会（ICML）上，上海瑞金医院赵维莅教授也报告了2期Guidance-01研究中”基于分子分型的R-CHOP+X方案”一线治疗DLBCL疗效显著优于R-CHOP方案（CR 87% vs 66%，p=0.003）。

COO、DLBCL Cluster、LymphGen分型及其关（来源：N Engl JMed. 2021;384(9)）

此次，本次ASH大会上CAR-T细胞疗法阿基仑赛（ZUMA-12，摘要#739），多药联合方案泽布替尼+来那度胺+R-CHOP（摘要#3559），anti-CD20/CD3双抗epcoritamab联合R-CHOP（摘要#1413）、anti-CD19单抗Tafasitamab±来那度胺联合R-CHOP（摘要#3556）也在2期研究中展现了针对初治DLBCL人群的良好疗效。

目前，多项DLBCL一线治疗的Ⅲ期研究正在进行之中，期待未来更多循证结果能够探索出依据基因分型的DLBCL一线治疗方案选择。

表：正在进行的DLBCL一线治疗Ⅲ期研究（来源：Clinicaltrials）

参考资料：

[1] Tilly, Hervé et al. “Polatuzumab Vedotin in Previously UntreatedDiffuse Large B-Cell Lymphoma.” The New England journal of medicine,10.1056/NEJMoa2115304. 14 Dec. 2021, doi:10.1056/NEJMoa2115304

[2] Sehn, L. H., & Salles, G. (2021). Diffuse Large B-CellLymphoma. The New England journal of medicine, 384(9), 842–858.https://doi.org/10.1056/NEJMra2027612

[3] Sehn, Laurie H et al. “Polatuzumab Vedotin in Relapsed orRefractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.” Journal of clinical oncology :official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 38,2 (2020):155-165. doi:10.1200/JCO.19.00172

[4] Tilly, Hervé et al. “Polatuzumab vedotin in combination with immunochemotherapyin patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: anopen-label, non-randomised, phase 1b-2 study.” The Lancet. Oncology vol. 20,7(2019): 998-1010. doi:10.1016/S1470-2045(19)30091-9

[5] Chapuy, B., Stewart, C., Dunford, A. J., Kim, J., Kamburov, A.,Redd, R. A., Lawrence, M. S., Roemer, M., Li, A. J., Ziepert, M., Staiger, A.M., Wala, J. A., Ducar, M. D., Leshchiner, I., Rheinbay, E., Taylor-Weiner, A.,Coughlin, C. A., Hess, J. M., Pedamallu, C. S., Livitz, D., … Shipp, M. A.(2018). Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated withdistinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nature medicine, 24(5), 679–690.https://doi.org/10.1038/s41591-018-0016-8

[6] Wright, G. W., Huang, D. W., Phelan, J. D., Coulibaly, Z. A.,Roulland, S., Young, R. M., Wang, J. Q., Schmitz, R., Morin, R. D., Tang, J.,Jiang, A., Bagaev, A., Plotnikova, O., Kotlov, N., Johnson, C. A., Wilson, W.H., Scott, D. W., & Staudt, L. M. (2020). A Probabilistic ClassificationTool for Genetic Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma with TherapeuticImplications. Cancer cell, 37(4), 551–568.e14.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.03.015

[7] Wilson, Wyndham H et al. “Effect of ibrutinib with R-CHOPchemotherapy in genetic subtypes of DLBCL.” Cancer cell vol. 39,12 (2021):1643-1653.e3. doi:10.1016/j.ccell.2021.10.006