连续光化学技术成功应用于HIF-2α抑制剂商业化生产

文丨医药观澜

近日，默沙东（MSD）与合全药业流动化学团队在美国化学会（ACS）刊物Organic Process Research & Development (OPR&D)发表题为“Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2: A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination”的论文。OPR&D是工艺化学领域的权威刊物之一，合全药业流动化学团队已与多家国际知名药企在该期刊联合发表论文。

本篇论文中所介绍的Belzutifan（MK-6482）是一款口服小分子First-in-class HIF-2α抑制剂，于今年8月获得FDA批准上市，用于无需立即手术的von Hippel-Lindau（VHL）相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤（pNET）。

MK-6482原间歇溴代工艺反应存在放大安全、批次失败风险

MK-6482合成路线中最初的溴代工艺以二氯甲烷为溶剂，分别采用二溴海因 （DBDMH）和偶氮二异丁腈（AIBN）作为溴代试剂和引发剂，通过加热引发自由基反应。该工艺反应温度需40℃（溶剂二氯甲烷沸点），一旦引发会急剧放热，导致反应不可控，对于放大生产有明显的安全风险。

同时，在原间歇工艺条件下，产品2在反应液中不稳定，会继续生成二溴杂质3，且分离出的中间体固体2长期稳定性较差。而该工艺运用至商业化生产会影响原料药质量，并存在批次失败的风险。出于药品生命周期考量，需重新设计一条安全、绿色且稳定的工艺路线。

连续光化学技术赋能绿色溴代工艺，实现高转化率前提下最大限度地控制杂质产生

光化学技术发展已有几十年，但由于光源和光反应器相关问题（比如，光源种类的选择、光反应器设计等）以及GMP环境下认证和标准化挑战，该技术在制药行业鲜有大规模生产的应用。

本文中，研究团队考虑到DBDMH具有光敏性特征，便在间歇条件尝试使用紫外光和蓝光在室温条件下激发DBDMH和底物1的自由基反应，顺利得到目标溴代产物2。结合原位LED-NMR技术，他们进一步验证了上述溴代反应为光诱导反应，存在一定诱导期，且停止光照后，溴代反应随即终止。这一结果为光化学工艺的开发提供了理论依据。

MK-6482光溴代反应生产放大需足够的光通量和精确控制光照时间，从而能确保二溴杂质被控制至在可接受水平内。基于平推流连续反应器（PFR），可以实现缩小光程并精确控制光照时间，能在较短停留时间内实现底物1的完全转化同时有效控制二溴杂质。此外，采用乙腈作为溶剂，能成功实现溴代反应与后续步骤的连投。基于上述实验结果，研究团队最终决定推进采用连续光溴代工艺进行MK-6482的商业化生产。

建立符合GMP要求的连续光反应产线，产能突破100kg/天

工艺方案确定后，研究团队着手对原工艺路线进行优化，使工艺的稳定性与效率得到显著提升。基于研究团队开发的第一代PFR光反应器，实现了17kg/天产能的实验室放大；并通过反应器的升级进一步将产能提高至38kg/天。

最终团队通过串联光反应器单元，成功搭建符合GMP要求的连续光反应产线，实现>100kg/天产能的车间生产，并完成了光溴代连续工艺的商业化验证。截至论文投稿时，已经稳定地完成了超过1吨目标产物的生产。

此项技术突破的意义

相比传统的自由基热引发溴代工艺，光化学工艺避免了偶氮自由基引发剂的使用，以及加热引发条件，在实现高转化率前提下最大限度地控制杂质产生；通过新型连续光反应器的应用则突破了光反应的产能瓶颈，实现了溴代反应的安全、绿色商业化生产。

值得一提的是，这是制药行业将连续光化学技术应用于小分子新药商业化生产的少数成功案例之一。而此项研究中采用的诸如LED-NMR实时检测技术，以及从实验室直至商业化规模的生产设备的设计、搭建、调试等都为连续光化学在制药行业中的应用奠定了坚实基础。

参考资料

[1] Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2: A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination, Organic Process Research & Development Article ASAP, DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00240

[2]默沙东(MSD)与合全药业联合发表：连续光化学技术成功应用于Belzutifan商业化生产. Retrieved Dec 23，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/aNbC73vfBQlW3ErN-Yblow