抗癌疗法又升级 有了新武器 药物可直达肿瘤起效

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是一种极具潜力的抗癌疗法，通过让T细胞带上可以识别癌细胞的标志物，肿瘤就不再能够逃避免疫系统的追踪。这种疗法已经在一些类型的血癌中取得积极的结果。

但CAR-T疗法同样会有一定的局限性，CAR-T细胞有时可能会停止制造靶向癌细胞的标志物，这会让肿瘤重新逃避免疫系统的追捕。此外，它们也可能因为连番的战斗而变得筋疲力尽，并且对实体瘤作用受限。

不过，《自然-化学生物学》的一项新研究再次给CAR-T细胞进行了升级，让它们的战斗力直线上升。他们的思路是不仅让CAR-T细胞来攻击肿瘤，而是给它们装配一些武器来达到事半功倍的效果。

研究将这种新的药物称作SEAKER细胞（Synthetic Enzyme-Armed KillER），可以充当一个微型药房的角色，而要发挥杀伤肿瘤作用的是过去研究找到的一种名为AMS的分子，这是在研发抗生素时发现的一种化合物，当它仅在肿瘤区域产生时，可以安全和有效地杀死癌细胞。

但以往的小鼠研究结果显示，AMS的效果太过强大，直接注射到血液中时会产生较强的毒性。因此科学家必须设法让这种分子只在肿瘤区域发挥作用，才可能将其变为安全可行的疗法。

由于AMS无法直接进入血液，研究者设法给其添加了一个可以掩盖其活性的“尾巴”，这样它们在血液中会处于失活的状态，也就是前体药物。而与此同时，这个尾巴能够被设计好的一种酶进行切割。

此时，CAR-T细胞就成了一个有效的助手。尽管让CAR-T细胞直接生产药物分子比较难，但是它仍然保留了生产蛋白质的基本能力，因此研究者能够通过基因工程让它合成我们所需要的酶。而在这项研究中，基因工程让CAR-T合成的酶便能让失活的AMS转变成活性分子。

CAR-T携带着特定的标志物会一路奔向肿瘤，因此这部分酶也会在肿瘤区域发挥功能，让AMS在肿瘤中特异性地发挥作用。在体外测试中，SEAKER细胞和前体药物共同结合时，可以将肿瘤细胞杀死。

▲SEAKER细胞联合前体药物可以有效地清除肿瘤（图片来源：参考资料[2]）

而在肿瘤小鼠模型中，研究者首先给小鼠体内引入了SEAKER细胞，然后在两天后注射了AMS的前体药物。大约在两周后，小鼠体内的肿瘤体积与对照组相比明显缩小，并且这种SEAKER-AMS的组合产生的效果比单独使用CAR-T细胞要更强。

当CAR-T已经被耗竭后，这种药物供给过程仍然能够持续存在，并且不会被癌细胞所抑制。研究团队指出，这种SEAKER细胞能够与多种前体药物搭配，完成酶切割激活过程，可以成为一个工程化的平台使用。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Scientists retool CAR T cells to serve as 'micropharmacies' for cancer drugs. Retrieved Dec 31th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-12-scientists-retool-car-cells-micropharmacies.html

[2] T.J. Gardner et al, Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ, Nature Chemical Biology (2021). DOI: 10.1038/s41589-021-00932-1