神经退行性疾病关键蛋白被破解！《细胞》揭秘tau蛋白作用机制

在神经退行性疾病领域，tau蛋白始终是研究的焦点。正常的tau蛋白能与细胞骨架的组成成分微管结合，帮助维持细胞结构的稳定。但当tau蛋白错误折叠，它们会聚集形成神经原纤维缠结，而这些缠结是阿尔茨海默病的标志性特征之一。此前的研究已经揭示，编码tau蛋白的基因的突变，可以导致额颞叶痴呆等神经退行性症状。然而，tau蛋白在这些疾病中的确切作用机制依然是个谜。

随着对tau蛋白研究的深入，科学家发现它们比此前想象的更加复杂。

在一项发表于《细胞》的最新研究中，来自康奈尔大学威尔康奈尔医学院、巴克研究所、加州大学旧金山分校等机构的研究团队绘制出tau蛋白互作组图谱，并且揭示了tau蛋白分别与突触、线粒体相关的作用机制。

在正常和病变的神经元中，tau蛋白均可以与具有多种功能的特定蛋白质相互作用。为了揭示异常tau蛋白参与的相互作用有哪些不同之处，研究团队首先利用诱导性多功能干细胞培养出人类神经元——其中部分神经元携带了正常的编码tau蛋白的基因，另一些神经元相应基因的突变则会导致额颞叶痴呆。

随后，研究团队利用两项先进的蛋白质组技术，建立了tau蛋白互作组图谱。这份图谱描绘了在实验室培养的神经元中，所有tau蛋白与其他蛋白质的相互作用。

其中，亲和纯化质谱（AP-MS）可以用于研究稳态条件下的蛋白质相互作用，从而比较正常与携带致病突变的tau蛋白的行为。此外，为了了解在动态条件下，神经元活动如何影响tau蛋白互作组，作者使用工程化抗坏血酸过氧化物酶（APEX）技术，标记与tau蛋白邻近的蛋白质。

▲人类神经元中tau蛋白互作组的作用方式（图片来源：参考资料[1]）

在这项研究中，这份全新的图谱已经帮助研究团队取得了新的发现——作者揭示了tau蛋白参与两个重要过程的机制。

之前的研究已经发现，神经元分泌的tau蛋白可以传递给周围的神经元，因此致病的异常tau蛋白也会传遍大脑的其他区域。最新研究揭示了这个过程的机制。当神经元活动增强时，它们分泌的tau蛋白与突触小泡外表面的蛋白质相互作用。这些突触小泡存储的神经递质在神经元连接时释放。对于tau蛋白，这个释放过程可能与位于突触前末梢的SNARE复合体有关。因此，这个tau蛋白释放的可能机制，能为阻止tau蛋白离开神经元的后续研究提供思路。

从tau蛋白互作组图谱中，研究团队还发现了tau蛋白与神经元中产生能量的线粒体相互作用。

随后，研究团队通过对患者数据的分析，发现阿尔茨海默病患者的tau相互作用蛋白含量更低，包括线粒体蛋白质。其中，对于症状最为严重的患者，这些蛋白质的含量也最低。这表明研究团队在神经元中的发现，也与人类患者相关。

接下来，研究团队计划探究，提高线粒体-tau蛋白的相互作用，能否提升能量代谢从而抵消致病突变的影响。此外，他们还将研究哪些细胞过程将允许具有毒性的tau蛋白通过突触传遍整个大脑，并寻找阻止这一过程的方式。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Tara E. Tau interactome maps synaptic and mitochondrial processes associated with neurodegeneration. Cell (2020) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.041

[2] New findings for the function of tau in neurodegenerative disease. Retrieved Jan. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940137