中国药企国际化需要过几道关？专利纠纷何解？

根据“十四五”医药工业发展规划，提到要推动国内医药企业更高水平进入国际市场，措施包括支持企业开展创新药国内外同步注册，开展面向发达国家市场的全球多中心临床研究，在更广阔的空间实现创新药价值；把握生物类似药国际市场机遇，鼓励疫苗生产企业开展国际认证，按照国际疫苗采购要求生产、出口疫苗。增加在发达国家仿制药注册数量，提高首仿药、复杂制剂等高附加值产品比重。加快产业链全球布局，鼓励企业提高国际市场运营能力，加强与共建“一带一路”国家投资合作，积极开拓新兴医药市场。

药政方面，也要夯实国际医药合作基础：加强国际药政合作，深入参与国际监管协调机制，在国际人用药品注册技术协调组织（ICH）相关指南的制定过程中发挥重要作用，积极推动加入国际药品检查合作计划（PIC/S），促进国内外法规接轨、标准互认和质量互信。通过推动与重点区域的药品监管合作与互认，为医药产品更便捷走向国际市场创造条件。加强与国际草药监管合作组织（IRCH）的交流合作，发挥中药标准全球引领作用。推动国内外行业组织在贸易促进、信息交流、行业自律、应对摩擦等方面加强交流合作，搭建医药国际合作公共服务平台。

上述的政策都意味着“十四五”医药工业发展规划希望国内企业积极应对全球医药创新链、产业链、供应链重塑的新形势，深化产业国际合作，加快培育竞争新优势，更高水平融入全球创新网络和产业体系，也就是业界常说的国内药企国际化之路要在“十四五”期间要打通。

01

评估生意

然而国际化之路要如何打通？国际化要做什么？

药企的国际化实际上就是药品在目标国家上市并完成商业化指标的一个过程。所有产品上市的目标都是为了实现商业利润，作为生意，必须要评估产品在目标国家上市后是否有利可图，作为特殊商品的药物也不例外。因此在国际化之前，通常要对目标国家的情况先做一个评估。

评估包括但不限于以下的内容：

1. 产品的基本信息；

2. 预计上市的时间；

3. 目标上市国的情况分析，包括市场规模、领先产品、竞品规模等；

4. 市场需求调研评估；

5. 初步市场调研；

6. 初步营业成本信息；

7. 目标上市国的价格评估，包括竞争对手的价格等；

8. 竞争产品及自己产品的知识产权（专利，资料专属权）的状态。

完成上述的初步评估后，初步确定这个产品是否值得国际化。因为各国的法规不同，我国药企在国际化的时候通常会在当地开一家子公司，或者与当地具备营销条件的公司合作商业化。后者往往就会和我国药企签订license-out的合同。

此外，药品要在目标国家上市并完成商业化指标整个过程中，需要考虑下列六大因素：

1. 药品上市注册

2. 上市后市场营销规划

3. 上市后的价格和医保报销

4. 营销团队管理

5. 渠道管理及供应链管理

6. 知识产权、公关关系和政府事务

每个国家对药品上市的注册标准不一样。

美国、英国、德国、法国等创新药的上市许可是业界所认为相对较难的；其次是欧盟、西班牙、意大利、瑞士和日本。东南亚的国家则是被认为出口相对简单，但是由于这些国家上市后的市场回报也不多，可能还不如国内的一个省份的回报，于是国内的企业愿意布局东南亚的意愿并不高。

02

熟悉规则

国内企业的国际化其实更多指的是在欧美注册上市成功。

目前，我国创新药在欧美上市的案例并不多，业界最常提到的就是百济神州泽布替尼2019年11月在FDA获批上市，当时所批的适应证为治疗经治的套细胞淋巴瘤，这是首款FDA批准的中国本土原研抗癌药。泽布替尼的FDA之旅一路走来都顺风顺水，于是也给了我国创新药企业冲击FDA的希望。

除了常规的上市，FDA还有紧急使用授权（EUA ）。EUA可让FDA通过促进在突发公共卫生事件期间所需的医疗产品的可用性，来帮助增强国家针对化学、生物、放射以及核威胁的公共卫生保护。

君实和礼来合作的埃特司韦单抗和巴尼韦单抗双抗体疗法2021年2月就获得FDA的EUA，目前适应证为用于高风险儿科人群的轻中度2019新型冠状病毒肺炎的治疗以及暴露后预防。该双抗体疗法现在已经在超过15个国家和地区获得使用授权。根据已经公开的欧美数据，埃特司韦单抗的订单数已超过100万剂，预计销售额超过10亿美元。

君实的埃特司韦单抗是目前国内药企国际化后业绩相当漂亮的一个案例。

君实布局国际化的野心早在2018年就有所痕迹：2018年1月， FDA前分部主任李宁入职公司，目前担任首席执行官。紧接着，2019年8月，CDE前首席科学家王刚也进入公司，成为公司工业事务高级副总裁兼首席质量官，负责公司的生产质量及相关工作。

2020年8月，君实任命Patricia Keegan为首席医学官，Patricia Keegan原是FDA的技术官员，在肿瘤治疗，加入君实生物之前在FDA工作了30年，历任肿瘤产品部医学审评官、临床试验设计和分析部副部长、肿瘤产品部部长，在FDA的最后任职是肿瘤卓越中心副主任。此次加入君实生物后，她将管理公司的临床开发项目，负责临床开发计划的策略、方向和执行，并参与公司整体层面的战略制定。

将美国市场开发为重点的企业，都会考虑引进FDA前技术官员，例如药明生物、天士力、绿叶制药等，这是因为邀请FDA前技术官员加入，有助于更好地了解海外市场审批规则以及需求等，更好地布局全球市场。

2021年11月至今，有两个产品攻克FDA上市“被否”引起业界的关注，一个是普那布林，一个是PD-1。

普那布林的失败，有评论认为是恒瑞与万春对于FDA法规的认识不足，特别是国内外审评细节上的差异，未能真正了解FDA来往沟通信函所反馈的问题，对于FDA认为上市所需的必要的临床数据和CMC数据都没有充分准备，最终才导致不批准的结果。

2022年2月10日，针对本土PD-1的ODAC会议上，委员会投票建议需要在获批前补充额外临床试验，证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性。

普那布林和PD-1两个案例都是因为临床证据不足，背后所反映的是临床试验设计方案不符合FDA的要求，特别是没有按ICH E17指导原则设计国际多中心临床。

PD-1的案例反映了FDA的标准——只有比现有疗法更优的产品才能获批上市，获批上市后才有资格谈价格和医保，后来者将失去优先快速审评的机会，同靶点的产品越早上市审评的资源更有利。

相对应的，肿瘤药国内是2021年才发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》重申肿瘤新药的上市临床需求是要比现有疗法更优，这个指导原则一发布，激起市场极大反响，国内肿瘤新药的项目的估值泡沫一定程度被“挤掉”。

03

仿制药怎么做？

仿制药则很早就已经启动国际化之路。

在2001年值中国加入WTO之际，发现一直以来国内所认为的“新药”，在世界市场上只能算作仿制药，几乎没有竞争优势。于是当时中国能出口的除了以“功能食品“或”保健品“进入国外市场的中药之外，就只有低端的化学原料药和中间体，没有一种化药或中药通过FDA的临床审查。

加入WTO之后，我国大批药企开始踏上ANDA的申请道路。

根据药智网的数据，在2018年9月，中国药企获FDA批准的仿制药达到226个（不包括收购前已经批准的药品），包括23个暂定批准的药。获FDA批准药品的企业总计32家，华海药业总计60个ANDA号，占比超过国内企业的四分之一，数量最多。

华海、齐鲁、恒瑞、石药等企业这些企业很多以原料药起家，逐步涉足仿制药领域，将大量中国产的优质仿制药输入美国主流市场，为企业带来国际声誉的同时，也相应提升了企业的研发实力，逐步成为国内在FDA上市仿制药的大户。

国内企业仿制药国际化最大的风险是争夺首仿时面临的专利诉讼。

根据美国著名专利诉讼信息提供商Docket Navigator所发布的2015年美国专利诉讼白皮书。东阳光药业在其统计的美国专利诉讼排行榜，在所有行业中排名21位，制药行业排名第10位，当时东阳光处于美国专利诉讼期的仿制药产品有6个。东阳光是国内制药企业在美国挑战专利最多的企业。

东阳光药业最著名的专利挑战莫过于普拉格雷。东阳光药业公司经过数年长期的研发，规避了普拉格雷的数个相关专利，并于2013年7月向美国FDA递交了盐酸普拉格雷包含有第四段声明的首仿药ANDA申请。

2013年7月10日是仿制药厂商可以向美国FDA递交普拉格雷ANDA申请最早的日期，东阳光是当时首家向美国FDA递交首仿药申请的中国企业。

仿制药对原研发起的专利挑战不一定每一次都能获胜。

2022年1月，美国联邦巡回上诉法院确认瑞士诺华制药公司在诉讼中战胜了中国东阳光药业（HEC Pharm Co., Ltd.）。法院认定诺华关于药物Gilenya（捷灵亚）的专利有效，东阳光药业申请的仿制药可能侵犯这个专利。

Gilenya是治疗多发性硬化症的药物。根据诺华的报告，2021年Gilenya销售额超过了30亿美元，使其成为诺华销售量排在第二位的药物。这个判决结果使东阳光药业无法在诺华的专利到期前开始出售仿制版的Gilenya。

国内Me-better创新药企业国际化的时候同样也要考虑产品的知识产权的问题。

2022年2月，辉瑞公司在康涅狄格州联邦法院，起诉两名前雇员及其在中国成立的公司，指控他们窃取与辉瑞公司正在开发的糖尿病和肥胖症治疗相关的小分子GLP-1R激动剂的商业机密。

从目前的案例来看，药企国际化的第一步首先是药品注册上市，无论是百济神州还是君实，药品能够在美国上市的基础还是依靠符合当地法规要求的临床数据。虽然大部分主张国际化的药企都有海归背景的团队，但是国内的法规思维总是在想如何“豁免”临床研究，减少费用，而不是在了解法规变化的趋势后，以目标上市国的法规要求尽可能完成相应的临床研究。

这也意味着在欧美国际化从来不是小企业可以玩的游戏，只有能够负担国外临床动辄过千万美元国际多中心临床研究费用或首仿药所面临的高额专利费用的大企业才能有望国际化。

然而产品上市只是国际化的一个节点，国内企业攻克了注册关后，下一步就要面临的是市场关了，那又将是另一场战役。