作息紊乱将影响阿尔兹海默病密切相关蛋白质能否及时被清除

日出而作、日落而息，这样的作息节奏对于现代社会来说似乎“过时”了。随着生活节奏不断加快，长期熬夜成了不少年轻人的常态，并寄希望于白天或是周末补个觉就能“满血复活”。

然而，打乱正常的生物钟，对健康有着很多或许难以觉察的深远影响。一项新研究指出，大脑中与阿尔茨海默病密切相关的蛋白质是否能够被及时清除，与我们的昼夜节律有关。这一研究强调了健康的睡眠模式对于缓解阿尔茨海默病的一些症状可能很重要。

▲研究论文近日发表于Plos Genetics

在阿尔茨海默病患者的大脑中，淀粉样蛋白Aβ42在细胞外沉积形成斑块是一个明显的特征。这种有毒蛋白会导致神经炎症和神经元死亡，被认为是阿尔茨海默病发生和进展的一个重要原因。

正常情况下，大脑中有专门负责寻找和清理“垃圾”的免疫细胞，也就是被称为“小胶质细胞”的巨噬细胞，它们会通过“吞噬”作用清除Aβ42。但研究人员发现，免疫细胞对Aβ42的清除受到昼夜节律的调节；生物钟被打乱，则会影响免疫细胞的“胃口”。

▲Aβ42吞噬作用随昼夜节律周期振荡（图片来源：参考资料[1]）

研究团队采用蛋白质组学、转录组学等方法对这些具有吞噬作用的免疫细胞展开了详细的分析，观察到其中有些蛋白酶的表达量在一天24小时里有着稳定的高低起伏。而这些酶影响了蛋白聚糖（proteoglycan）的合成与维持，包括细胞表面的两种蛋白聚糖，即硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG，heparan sulfate proteoglycan）和硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG，chondroitin sulfate proteoglycan）。

这一现象引起了研究人员的注意，因为通过先前的研究他们得知，HSPG和CSPG这两种蛋白聚糖参与调节Aβ42的清除。那么，在昼夜节律与阿尔茨海默病之间，这些细胞表面的蛋白聚糖会是一个重要环节吗？

▲巨噬细胞中的HSPG和CSPG水平随昼夜节律周期振荡（图片来源：参考资料[1]）

为了验证这一想法，研究人员通过一系列实验测量了两种蛋白聚糖的水平。实验证实，在昼夜节律周期正常的巨噬细胞表面，HSPG和CSPG的表达水平随昼夜节律出现了周期振荡。

更关键的是，当这些蛋白聚糖的产生处于一天中的最低水平时，Aβ42的清除率达到峰值。相反，当细胞表面存在大量蛋白聚糖时，巨噬细胞就会不去吞噬Aβ42。

▲昼夜节律对于免疫细胞清除大脑中与疾病相关的蛋白非常重要（图片来源：参考资料[2]；Credit：Rensselaer Polytechnic Institute）

这项研究的发现也为潜在的阿尔茨海默病疗法开辟了一条道路。实验结果表明，细胞表面的两种蛋白聚糖抑制了Aβ42的清除。利用这种关系可以开发新的疗法来促进Aβ42的清除率。

参考资料：

[1] Gretchen T. Clark et al., (2022) Circadian Control of Heparan Sulfate Levels Times Phagocytosis of Amyloid Beta Aggregates. Plos Genetics Doi: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994

[2] Clearance of Protein Linked to Alzheimer’s Controlled by Circadian Cycle. Retrieved Feb. 22, 2022 from https://news.rpi.edu/content/2022/02/10/clearance-protein-linked-alzheimer%E2%80%99s-controlled-circadian-cycle

（原文有删减）