肿瘤花招百出 竟绕道狙击免疫细胞 联合疗法双管齐下杀灭肿瘤

高级浆液性癌是卵巢癌中最具侵袭性的类型之一，常规治疗手段获得的效果仍然非常有限。最近，《科学-转化医学》的新研究发现了这类癌症的代谢机制，有望为带来更高效的卵巢癌治疗措施。

肿瘤细胞有时候是如此地狡猾，或许你都想不到它们怎么会有如此多逃避免疫系统的方法。T细胞的生存和功能特别依赖色氨酸，癌细胞就会想办法阻断T细胞的色氨酸供应，从而抑制免疫系统功能。

其中吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）就是癌细胞常用的手段，这种酶可以降解色氨酸，为此癌细胞会制造出大量的IDO1来耗竭周围的色氨酸，这样T细胞就无法在肿瘤微环境中存活，这也会让免疫疗法的效果大打折扣。

理论上来说，只要能够抑制IDO1酶的功能就能重新恢复被肿瘤抑制的免疫系统功能。目前，已经有一些专门针对IDO1通路的靶向药物，例如epacadostat（EPA）就已经被证实能够重新激活被肿瘤抑制的T细胞。

但奇怪的是，一些临床试验显示，EPA和免疫疗法联用并没有像科学家设想的一样效果显著，与对照相比，肿瘤治疗效果基本没什么很大的提升，这又是怎么一回事呢？芝加哥大学医学综合癌症中心主任Kunle Odunsi博士就领导团队对此问题进行了探索。

他们推测当IDO1被阻断时，肿瘤微环境中还发生了不为人知的事情。研究团队从医院获取了晚期卵巢癌患者的组织样本，第一次样本收集在手术或化疗之前，第二次则是在患者接受EPA治疗和手术后。

根据样本分析，EPA的确能够阻断IDO1介导的色氨酸降解。不过，这一过程还发生了另外的事件，肿瘤似乎能够察觉到自己不再对色氨酸降解进行操控，转头就开始朝另一条通路下手，这次被影响的是色氨酸代谢相关的血清素通路，肿瘤会借此提升烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的水平。

NAD+水平的提升同样能够影响T细胞的抗肿瘤能力，T细胞会因NAD+过高而出现增殖速度下降和功能异常。这一点是研究人员之前没想到的，肿瘤在EPA来临之后选择了绕道而行继续抑制T细胞。

▲EPA出现后，色氨酸降解的信号通路被阻止了，但是其他代谢通路却被激活（图片来源：参考资料[2]）

为此，Odunsi博士考虑使用一些能抑制NAD+受体功能的小分子来对肿瘤形成二次打击，研究中使用的是与免疫系统通信相关的NAD+嘌呤受体拮抗剂SCH58261和PSB1115，这两种分子都能重新恢复因NAD+而受损的T细胞功能。

在卵巢癌小鼠模型中，研究者同时使用了EPA和嘌呤受体拮抗剂，结果极大程度上促进T细胞增殖，恢复了它们杀伤肿瘤的能力。使用联合治疗的小鼠，存活率要显著提高。

注：原文有删减

参考资料：

[1] New insights into how tumors metabolically adapt to their environment may lead to better cancer therapies. Retrieved Mar 18th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/946681

[2] Metabolic adaptation of ovarian tumors in patients treated with an IDO1 inhibitor constrains antitumor immune responses. Science Translational Medicine, 2022; 14 (636) DOI: 10.1126/scitranslmed.abg8402