针对胆管癌 信达生物小分子抗肿瘤药Pemigatinib有望近期获批

3月22日获悉，信达生物成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1/2/3抑制剂pemigatinib片的上市申请已经离开了第一轮补充资料队列，离获批上市又近了一步。如若获批，pemigatinib将成为国内首款FGFR抑制剂。

Pemigatinib由Incyte公司开发，于2020年4月在美国获批上市，商品名为Pemazyre^®。

信达生物在2018年12月与Incyte达成战略合作，获得了该公司包括Pemigatinib在内的3款药物在中国内地及港澳台地区的临床开发和商业化权益，而Incyte公司则获得信达生物的4000万美元首付款、首次递交IND申请后的第二笔2000万美元付款、潜在开发及监管里程碑款最高1.29亿美元和潜在商业里程碑2.025亿美元。合作中的另外两款分别为itacitinib（JAK1抑制剂）和parsaclisib（PI3Kδ抑制剂）。

2021年6月21日，pemigatinib在台湾市场获批（中文通用名：培美替尼；商品名：达伯坦®），成为信达生物获批的第一款小分子药产品；2022年1月24日，pemigatinib又在香港获批。

据Insight数据库，培美替尼在中国内地于2021年7月申报上市，随后被CDE纳入到优先审评名单中，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。

「培美替尼」项目国内研发进度概览

来自：Insight数据库项目进度模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

培美替尼在中国的上市申请是基于一项在既往经过至少一线系统性治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中评价pemigatinib的疗效和安全性的II期、开放性、单臂、多中心的研究。此研究又称CIBI375A201（NCT04256980），为在国外进行的FIGHT-202研究（INCB54828-202,NCT02924376）的桥接试验。主要终点为基于独立影像委员会（IRRC）根据实体瘤评价标准V1.1评价的客观缓解率（ORR）。

在FIGHT-202研究中，共入组108例胆管癌受试者，接受pemigatinib13.5mg口服治疗，其中基于IRRC评估的已确认的ORR为37%（95%CI：27.94%，46.86%），包括4例完全缓解（3.7%）和36例部分缓解（33.3%），中位缓解持续时间（DOR）为8.08个月（95%CI：5.65，13.14），中位无进展生存期（PFS）为7.03个月（95%CI：6.08，10.48），pemigatinib可引起持久的肿瘤缓解，中位总生存期（OS）达17.48个月（95%CI：14.42，22.93）。

DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4086

JournalofClinicalOncology39,no.15_suppl(May20,2021)4086-4086.

安全性方面，pemigatinib具有良好的耐受性。在147例纳入安全性分析的受试者中，高磷酸血症为最常见的不良反应，发生率为58.5%。有68.7%的受试者发生3级或3级以上的不良反应，最常报告的为低磷酸血症（14.3%），其他包括关节痛和口腔黏膜炎（各6.1%）、腹痛、疲乏和低钠血症（均为5.4%），其他还有掌跖红肿综合征和低血压，发生率分别为4.8%和4.1%。

国内桥接试验INCB54828-202研究的数据也已经在2021ESMO上以壁报形式发布。该项试验分成两部分，第一部分为在中国人群中的PK研究，纳入3例胆管癌受试者；第二部分则纳入31例FGFR2基因融合或重排阳性的胆管癌受试者，临床主要终点为第二部分受试者由IRRC依据RECISTv1.1评估的ORR。

在30例疗效可评价人群中，15例患者达到IRRC确认的疾病缓解，主要终点指标ORR达到50%(95%CI:31.3%，68.7%)。中位随访5.13个月时，12例患者仍处于病情缓解中，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI:3.4，NR），至数据截止日期，中位无进展生存期（PFS）数据尚未成熟，仅有6例发生PFS事件，疾病控制率（DCR）为100%(95%CI:88.4%，100%)。

胆道癌（BTC）是发生在胆管和胆囊中的一种罕见的侵袭性癌症。其中胆管癌起源于胆管上皮细胞，是第二常见的原发于肝脏的恶性肿瘤。乙肝病毒及其他肝脏寄生虫的感染导致其在亚洲地区发病率较高。

胆管癌适应症层级（Insight）

来自：Insight数据库适应症模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

手术是目前唯一具有治愈潜力的治疗方式，但是大部分胆管癌患者在初诊时即为不可切除性肿瘤或存在转移，失去了手术根治的机会。这类患者的一线标准治疗为顺铂联合吉西他滨，但中位总生存期（OS）约11.7个月，治疗效果有限；而一线治疗失败后的患者推荐积极症状控制+mFOLFOX方案进行治疗,中位OS仅为5-6个月，亟待可以提高患者生活质量和疗效的药物出现。

从靶向药角度来看，FDA目前仅批准了3款胆管癌靶向药。这三款胆管癌治疗药物都在2020年及2021年才刚刚获批，其中两款为FGFR抑制剂，信达/Incyte的Pemigatinib和联拓/BrigeBio的Infigratinib；一款为IDH1抑制剂艾伏尼布，由AgiosPharmaceuticals开发，基石药业引进。

从免疫疗法角度看，这一癌种上也是挫折不断，2021年默克的PD-L1/TGFβ双特异性融合蛋白M7824正是在胆道癌方面惨遭一线二线二连败。首个取得积极突破的是阿斯利康的PD-L1度伐利尤单抗（Imfinzi），预计今年在这项新适应症申报后，才能实现免疫疗法在胆道癌领域的破零。