创新药开发过程中 申办方如何与CDE进行沟通？

文丨药疯

创新药的开发，需要多学科的并肩作战，需要经验与创新的融会贯通，在这一过程中，如若能得到药审中心审评老师的指导，无疑为雪中送炭。但，无论是从公平公正的角度考虑，还是从更好的推进药物研发创新的角度出发，都需要对有限的审评资源进行合理的使用。基于此，国家药审中心在数十年的工作中，已建立了适合当下的沟通模式；现，笔者根据自身项目经验及对政策的学习，在此总结下申办方在药物开发的过程中，可以通过何种方式与CDE进行沟通，并希望能使更多的从业者从中有所获益。

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国内创新药“审评-沟通”历史经验

2009年，监管部门发布《特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则》，细化了对特殊审批品种沟通交流的提出程序、资料准备、沟通时限、会议纪要等要求。

2012年，监管部门发布《药品审评中心与注册申请人沟通会议管理规范（试行）》，对药审中心与申请人的沟通会议进行定义，明确召开沟通会议的适用情形、会议程序和要求等。

2013年，监管部门发布《国家食品药品监督管理局关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见》，建立网络电子沟通平台，建立预约式交流机制，确保新药研发机构与技术审评部门及时沟通，沟通成果书面记录。

2015年，监管部门发布《关于药品注册审评审批若干政策的公告》，指出加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。

2016年，监管部门发布了《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》。

2018年，监管部门发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》和《关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法的公告》。

2020年，监管部门发布《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，当前以该管理办法为沟通交流的主要政策文件。

图1.1 CDE发布《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》

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美国新药“审评-沟通”模式

美国对于创新药在审评过程中的沟通方式，可从21 CFR IND部分sec.312.47中体现。2017年，FDA内部CDER和CBER联合发布了药物研发期间IND申办者与FDA沟通交流的最佳实践指南，详细介绍了沟通交流的理念、沟通的范围、寻求建议的类型等。

药物研发的关键阶段会议主要包括IND前、I期临床结束（EOP1）、Ⅱ期临床结束（EOP2）和NDA前会议。

➣ IND前

重点关注内容：理解药物的作用机制、可能的研究设计、药物早期开发；尤其是全新药物、全新机制、计划走505（b）（2）途径，以及有着特殊研发过程的药物等；当然，任何IND的申办方都可以申请IND前会议。

➣ EOP1

重点关注内容：现有数据如何利于Ⅱ期临床对照试验设计的审评，同时讨论药物研发计划相关内容；FDA尤其鼓励治疗危及生命和严重虚弱性疾病的药物申请EOP1会议，特别是基于Ⅱ期临床试验批准或可能适合加速批准情况的。

➣ EOP2

重点关注内容：现有数据如何阐明药物是否足够安全、研究是否充分，如何充分指导Ⅲ期临床研发计划方案和设计的科学性；尤其鼓励申办方为新分子实体或已上市药物的重大新用途申请召开EOP2会议；同样，任何申办方都可以申请EOP2会议。

➣ NDA前

重点关注内容：促进FDA审评人员了解计划申报上市申请的格式和内容，旨在揭示重大问题、确定药物安全性和有效性的研究、讨论儿科试验的情况以及统计分析方法或结果；尤其鼓励申办方为所有计划申报上市的申请提出NDA前会议申请。

申办方向FDA寻求沟通交流，内容可基于以下几大方面：监管程序、临床统计、安全性、临床药理药动、非临床药效-药代-毒理、质量可控、儿科试验，等。而对于沟通会议，根据内容、阶段、程度的不同，又可分为以下几类会议。详见下表。

表2.1 FDA沟通交流会议类型及内容

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《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》重点要点

首先，该管理办法的上位管理法为《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》；会议的沟通交流形式包括：面对面会议、视频会议、电话会议或书面回复，鼓励电话会议；会议类型分为I类、II类、III类，详见下表，且不难看出，大多数会议类型集中于II类。PS：确定召开沟通交流会议的，I类会议一般安排在申请后30日内召开，II类会议一般安排在申请后60日内召开，III类会议一般安排在申请后75日内召开。

表3.1 沟通交流会议类型

会议前，根据管理办法，药品注册专员应与项目管理人员进行充分协商，确认时间、地点、议程等信息。药审中心参会人员应在沟通交流会议前对会议资料进行全面审评，并形成初步审评意见。

会议中，通常交流会议由药审中心工作人员主持，依事先确定的会议议程进行，对会前提出的拟讨论问题逐条进行讨论，过程中提出新的会议资料、产生的发散性问题和临时增加的新问题原则上不在沟通交流范围内。一般情况下，沟通交流会议时间为60-90分钟内。

会议后，会议纪要应按照《沟通交流会议纪要模板》要求撰写，对双方达成一致的，写明共同观点；双方未达成一致的，分别写明各自观点。会议纪要最迟于会议结束后30日内定稿，鼓励当场形成会议纪要。会议纪要由项目管理人员在定稿后2日内上传至沟通交流系统，申请人可通过申请人之窗查阅。PS：申请人及其他参会人员未经许可，不得擅自录音、录像、拍照等。

表3.2 沟通交流会议资料

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小结

综上，不难看出，我国对于药品研发沟通交流会流程、内容、方式的探索，已尝试了很多年，且借鉴了美国FDA很多已有经验。但同时，也根据我国新药研发的当前国情，对政策进行了调整。对于申办方来说，当前已有非常完备的程序以在特定的研发时间点与审评员进行沟通，略不同的是，我国的沟通交流方式尚未进一步的细化，体系还有很大的提升空间。

实操过程中，根据以往项目经验发现，申办方尚需要摸索与审评员沟通的节奏和方式，以提升沟通的时效性，尤其是在有限的时间内使用电话沟通这种方式；另，申办方的资料一定要总结到位，尽可能的做到能够支持沟通交流所需即可，要有别于IND申报资料内容！

但同时也要注意，决不能对关键数据进行刻意隐瞒，避免审评员依据不完整的数据而做出错误的判断和建议。总之，CDE给出了一条清晰的沟通路径，申请人一定要充分利用，要对个性问题总结出共性解决方式，以利于更多项目的开展，并形成申请人项目开发的硬实力！

参考资料：

1.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b823ed10d547b1427a6906c6739fdf89

2.FDA官网

https://www.fda.gov/

3.国内药品注册沟通交流制度介绍与思考.

https://www.cnki.net/

4.美国药品审评制度研究.

https://www.cnki.net/

5.CDE美国新药临床试验期间沟通交流机制简介与思考.

https://www.cnki.net/

6.《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》.

https://www.cnki.net/

7.对药物研发与技术审评沟通交流中常见统计学专业问题的探讨.

https://www.cnki.net/