默克c-Met抑制剂在华申报上市 国内多企布局 后来者还有机会吗

撰文：小时光

3月30日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，德国默克（Merck KGaA） 的盐酸特泊替尼上市申请获受理。

图1. 盐酸特泊替尼上市申请获受理，来源：CDE官网

特泊替尼（tepotinib，商品名Tepmetko）是一款口服c-MET抑制剂，已在日本和美国获批上市，用于治疗携带MET外显子14（MET ex14）跳跃的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

1

c-MET与癌症

间质表皮转化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是受体酪氨酸激酶的一种，其编码合成的蛋白c-Met是可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的一种受体酪氨酸激酶。

c-MET通路正常表达时促进组织的分化与修复，当调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET通路异常激活在许多实体瘤中发生，包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌等，这种异常激活可通过非HGF依赖性机制发生，主要包括MET 14号外显子跳跃突变、MET扩增、重排和MET蛋白过表达。

图1. c-Met相关信号通路示意（参考2）

c-MET已成为当下癌症领域的热门研究靶点之一。目前小分子c-Met抑制剂又分为单靶点或多靶点的c-Met抑制剂。

单靶点c-Met抑制剂能够锚定Met较为独特的铰链区域，高选择性抑制Met激酶；

而多靶点c-Met抑制剂能够靶向多个激酶，它们的VEGFR活性远高于Met活性，用于靶向Met致癌突变较为勉强，例如Crizotinib（克唑替尼）等。

因此下面我们主要了解单靶点c-Met抑制剂。

2

c-Met抑制剂代表药物

全球首款获批的c-Met抑制剂——特泊替尼

特泊替尼是全球首款获批的c-Met抑制剂，最早于2020年3月25日获得日本厚生劳动省批准，并在日本上市。2020年8月26日，FDA授予特泊替尼优先审查资格，用于治疗MET ex14突变的转移性NSCLC患者。在此前，特泊替尼曾被FDA授予突破性疗法称号，并获日本厚生劳动省授予的创新药物资格与孤儿药称号，可以说是备受赞誉。

图2. 特泊替尼知识图谱，来源：药渡数据

特泊替尼在日本和美国获批的关键性临床试验是一项名为VISION的单臂、多中心、开放标签临床II期研究。总计152名携带MET ex14突变的晚期或转移性NSCLC患者接受了特泊替尼单药治疗。他们不携带EGFR或ALK基因突变。

结果显示，特泊替尼在初治和经治患者中均达到43%的总缓解率。初治和经治患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月（95% CI，6.9-NE）和11.1个月（95% CI，9.5-18.5）。67%的初治患者和75%的经治患者的缓解持续时间为6个月以上，30%的初治患者和50%的经治患者的缓解持续时间为9个月以上。

首款获FDA批准的c-Met抑制剂——卡马替尼

卡马替尼（Capmatinib，商品名Tabrecta）是首款获FDA批准的c-Met抑制剂。由诺华公司（Novartis）研发， 2020年5月6日，FDA批准卡马替尼上市，用于治疗MET ex14突变的NSCLC患者。

图3. 卡马替尼知识图谱，来源：药渡数据

此次批准基于卡马替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1试验，该试验是一项多中心、非随机、多队列的Ⅱ期临床试验，入组了97例带有MET ex14突变的晚期或转移性NSCLC患者。主要评价指标为客观缓解率（ORR）及DOR。

研究结果显示，在28例初治患者中，ORR为68%（其中4%为完全缓解，64%为部分缓解），DOR为 12.6个月；在69例经治患者中，ORR为41%（41%为部分缓解），DOR为 9.7个月。

国内首款获批的c-Met抑制剂——赛沃替尼

赛沃替尼（Savolitinib，商品名Volitinib）由和黄医药研发，于2021年6月22日获NMPA批准上市，用于治疗MET ex14突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。这是国内首个申报上市的c-Met抑制剂，也是赛沃替尼的全球首个新药上市申请。

图4. 赛沃替尼知识图谱，来源：药渡数据

它的获批是基于一项开放、II期研究，该研究纳入中国32个中心的70名MET ex14突变NSCLC患者，中位随访17.6个月，结果显示：在疗效可评估的61名患者中，ORR为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，产生应答的中位时间为1.4个月，DOR为8.3个月。另外，和黄医药也在开发赛沃替尼的胃癌和结直肠癌适应证，均到了II期阶段。

3

国内小分子c-Met抑制剂研发现状

海和药物——谷美替尼

谷美替尼是由上海海和药物与中国科学院上海药物所合作研发的小分子c-Met抑制剂。临床前研究显示谷美替尼强效和特异性靶向抑制MET激酶活性。初步临床研究结果显示，谷美替尼具有优良的药代动力学特性以及良好的安全性和耐受性，在人体中药物半衰期长，稳态谷浓度高，有利于靶点的持续抑制。谷美替尼在MET ex14突变的NSCLC中显示了初步疗效。

图5. 谷美替尼知识图谱，来源：药渡数据

2021年9月，谷美替尼被CDE纳入突破性治疗品种；2022年1月，谷美替尼也获得美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗具有MET基因变异的NSCLC患者。

浦润奥生物——伯瑞替尼

伯瑞替尼由北京浦润奥生物科技公司自主研发。2020年，伯瑞替尼治疗c-Met异常的晚期NSCLC的I期临床试验结果亮相AACR年会。

图6. 伯瑞替尼知识图谱，来源：药渡数据

该研究在37名经治但未接受c-Met抑制剂或HGF靶向治疗的，局部晚期或转移性晚期NSCLC患者中展开，结果显示：在所有36名可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的ORR为30.6%，DCR为94.4%。亚组分析中，在携带c-Met过表达、扩增或ex14跳跃突变的患者中，ORR分别为30.6%、41.2%和66.7%。

目前，伯瑞替尼被CDE拟纳入突破性治疗品种，治疗MET ex14突变的NSCLC患者。此外，该药还拟被开发用于治疗神经胶质瘤、肾细胞癌（RCC）和肝细胞癌（HCC）。

此外国内还有江苏豪森的HS-10241正在开展临床试验，适应证为MET ex14突变的NSCLC，另外肝癌和胃癌适应证也在临床研究中。

4

小分子c-Met抑制剂市场前景

在非小细胞肺癌中，3%-5%的患者会出现MET基因扩增或外显子14发生突变，这类患者预后较差，而且对传统化疗和免疫治疗均不敏感。我国每年新发的肺癌超过80万例，其中非小细胞肺癌约占80%-85%，在这一庞大的患者基数下，3%-5%的突变频率同样对应为数不少的患者，这些患者亟需低毒高效的靶向新药上市。

另外在接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中，大约有50%是T790M突变的，另有约20%的患者为c-Met扩增。对于这部分患者来说，c-Met抑制剂成了一剂良药。

目前国内布局小分子c-Met抑制剂的公司大部分处于研发早期，而且由于MET基因变异与多种癌症相关，有利于在适应证上进行差异化布局，避免同质化竞争。

总之，国内留给c-Met抑制剂的市场是充足的。不过，由于c-Met成为了研究人员开发癌症（尤其是非小细胞肺癌）靶向药物的热门靶点之一，除了单靶点抑制剂外，还有针对c-Met的多靶点抑制剂、双抗和抗体偶联药物（ADC）等，国内就有十余款c-Met靶向药物迈入临床阶段，因此要想抢占市场先机，只有唯快不破。

参考资料：

1.CDE官网

2.Puccini,A.,et al. (2019). Safety and Tolerability of c-MET Inhibitors in Cancer. DrugSafety. doi:10.1007/s40264-018-0780-x；

3.Comoglio PM, Trusolino L, Boccaccio C.Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach totargeted therapy. doi: 10.1038/s41568-018-0002-y.

4.药渡数据库 https://data.pharmacodia.com