Nature：中国创新药研发演变

4月1日，清华大学陈晓媛研究员团队撰写的题为《Evolution of innovative drug R&D in China》的文章在线发表于Nature Reviews Drug Discovery杂志（IF=84.694），对中国创新药研发转变进行了分析。

在此将这篇文章分享给大家，供参考。以下为论文翻译内容：

科技进步、政府激励政策和监管改革的结合，极大地推动了中国创新药的研发进展。为了分析这些变化，我们分析了中国自主研发或经授权引进的已进入临床开发但未在任何国家获得上市的治疗药物（国内研究药物）。根据靶点、作用机制 (MoA) 以及与全球同类药物最高开发阶段将药物分为三类：针对新型靶点或具有新型作用机制的药物，根据其在全球范围内具备或不具备领先临床开发地位分别定义为first-in-class（FIC）或fast-follower；与已获批准药物具有相同的靶点和相似作用机制，称为me-too药物。

截至2021年7月1日，所有治疗领域共有2251款中国在研药物（包括药物和生物制剂，不包括仿制药和生物类似物），其中FIC药物418款，fast-follower药物473款，me-too药物923款（图1）。

图1. 中国在研药物管线（包括疫苗）概览。a|根据作用机制，将 2251 款药物分为FIC、fast-follower和me-too疗法。根据药物类型，这些药物又分为五类（小分子、单克隆抗体、重组融合蛋白、疫苗和下一代药物）。由于信息不足而无法分类的产品被归入“不适用”（N/A）组，不适合上述分组的产品被归入“其他”组。下一代药物的不同子组显示在圆环图中。ADC：抗体-药物偶联物；PROTAC：蛋白水解靶向嵌合体。b | 418 款FIC药物按不同的治疗领域进行分组。少于20款产品的治疗领域和由于信息不足或不适合主要治疗领域而无法分类的产品被包括在“其他”组中。

补充图1. 不同治疗领域研究药物概览

迄今为止，肿瘤是中国最新药研发活跃的疾病领域，占总药物的55%；其次是传染病，占11%。不过，由于中国的研发创新仍处于起步阶段，me-too药物占据了半数。在肿瘤领域，me-too药物包括了71款 CD 19 定向嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法、37款基于PD1/PDL1的单克隆抗体和28款HER2靶向疗法。

图2. FIC、fast-follower和me-too药物热门靶标TOP5.

补充图2. 所有在研药物热门靶标TOP15

基于me-too药物的成功，许多生物制药公司提升了追求FIC或fast-follower药物的信心，如2021年获批的首个用于治疗狼疮的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白泰它西普（telitacicept）。当前，共有194款 (46%) 针对新靶标的FIC药物，新技术在推动向FIC药物的过渡中发挥着关键作用（图1），通常是通过以新颖的技术方式解决Her2等成熟的确定靶标（图 2）。

在下一代药物中，细胞疗法最多，其次是双特异性或多特异性抗体（图1；补充图3）。细胞疗法在中国仍是双轨制的监管体系，产品可以注册为研究性新药 (IND)，也可以在个别医院的研究者发起的研究中进行验证。截至2021年7月，394款细胞疗法中的321款（81%）通过此类研究者发起的研究开始临床开发，这可能为支持 IND 申请提供初步证据。

补充图3. 5类主要研究药物概览。下一代（next-gen）药物进一步分类为细胞治疗、双特异性/多特异性抗体、抗体-药物偶联物、基因治疗、溶瘤病毒、核酸、蛋白水解靶向嵌合体、核酸疫苗和其他下一代药物（不属于任何下一代组）；FIC, first-in-class; FF, fast-follower; M2, me-too; n/a，由于信息不足而无法分类的产品。（圆饼图下方框中定义的next-gen包括后面四类，把四类拿出来）

相对于研究者在2020年1月对肿瘤治疗药物管线的调查数据，在研抗癌药物的数量从787款增长到1283款（图3），增长主要由免疫肿瘤（IO）药物（281）和靶向(180)药物驱动。在不同类别的IO药物中，细胞疗法的增幅最大，有144款新的活跃药物加入到管道中，其次是T细胞靶向免疫调节剂。

图3. 中国在研抗癌药物管线扩张

与整体FIC药物管线一致，细胞疗法和双特异性或多特异性抗体主导了肿瘤领域FIC药物管线（图3）。HER2、MUC1、PSMA、GPC3、PDL1 和 EGFRvIII 仍然位居FIC药物的TOP10靶标（补充图4）。例如，zanidatamab是一种新型的双特异性抗体，靶向具有细胞毒性的两个不同的HER2表位。此外，2021 年关注的靶标范围更加多样化，其中近一半是多靶标组合。

补充图4. 不同创新性抗肿瘤药物TOP10靶标

补充图5. FIC抗肿瘤药物靶标概率

就来源而论，17%的肿瘤药物是从海外开发商获得许可，与2020年相当（18%，补充图6）。其中，中国处于同步或更高阶段的药物比例从21%（29/138）上升到39%（84/214）。27个肿瘤候选药物被授权给海外公司，6个药物获得美国 FDA 的快速通道或突破性治疗认证。

补充图6. 中国in-house和海外in-licensed抗肿瘤药物开发概览（2021 vs 2020）

传染病是第二大最受欢迎的治疗领域，包括 46种FIC药物、52种fast-follower药物和114种me-too药物。其中，60个候选药物专注于乙型肝炎。新型MoA 包括抑制HBV进入、HBV衣壳组装调节剂、RNAi 治疗剂和抗PD1/PDL1抗体。值得注意的是，国内首创的皮下 PD-L1纳米抗体恩沃利单抗（envafolimab）最近在 IIb 期试验（NCT04465890）中显示出功能性治愈慢性乙型肝炎的潜力。

COVID-19 大流行也激发了开发有效疗法和疫苗的积极努力。自 2020 年以来，除了在中国获得批准的4种国产疫苗外，还有36种新开发的用于应对COVID-19的国产疗法和疫苗，以及另外25种用于COVID-19的研究性药物。值得一提的是，2021年12月，由学术界和工业界在国内发现并共同开发的全球第二个COVID-19中和抗体联合疗法安巴韦单抗（amubarvimab）和罗米司韦单抗（romlusevimab），获得中国上市许可，并正在考虑谋求FDA的紧急使用授权（EUA）。

展望

中国充满活力的创新候选药物格局正日益催生上市产品。事实上,2021 年 NMPA 创纪录的批准了69种新药和疫苗，预计这些药物在全球的影响力将会增加。