NASH“无药之局”谁来解？非酒精性脂肪肝药物研发概览

非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），是指没有酗酒史或其他继发性肝脂肪变性原因的患者肝脏内脂质过度沉积的疾病，包括：

肝脂肪变性（NAFL，为NAFLD的无进展期）

非酒精性脂肪肝炎（NASH，为NAFLD的进展期）

NASH是NAFLD病情恶化的关键环节，25%的NAFL患者可进展为NASH，伴随着肝细胞脂肪变、气球样变、炎症和纤维化，35%-50%的NASH患者会进展为肝癌。

此外，NAFLD与胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和肥胖等代谢性疾病密切相关，因此该病的发生还会促进糖尿病等多种代谢综合征逐步发展。

据估计，NAFLD的全球患病率约为25%，中国NAFLD患者人数在10年内从18%急剧增加到近30%，预计到2030年，中国的患病人数将超过3亿。

考虑到NASH的高发病率和相关发病率，美国FDA认为，确定能够减缓、停止或逆转 NASH和NAFLD进展的疗法将解决尚未满足的医疗需求。

图1. NAFL和NASH患者肝脏组织学差异（NASH患者肝细胞呈球囊状，如箭头所示）[1]

目前用于NASH治疗的药物包括核受体激动剂，如FXR激动剂、PPAR激动剂、趋化因子受体抑制剂、甲状腺激素受体-β激动剂以及GLP-1、FGF 21或SGLT2抑制剂等。

图2. NASH的发病机制和新的治疗靶点[2]

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FXR激动剂

胆固醇在肝脏代谢形成胆汁酸，随后胆汁酸被运输至胆囊储存，当人体进食后从胆囊中释放胆汁酸进入小肠，在肠道内帮助脂类物质消化与吸收。

研究发现，胆汁酸作为信号分子与受体结合，在NAFLD/NASH发生、进展和消退中起关键作用。FXR（farnesoid X receptor）是一种核受体，在胆汁酸的稳态调节中发挥着重要作用。

奥贝胆酸（Obeticholic acid, OCA）作为FXR激动剂，现已通过了两项2期临床研究，目前正在NASH患者中进行3期临床试验。

图3. 奥贝胆酸知识图谱，来源：药渡数据

FLINT 2期临床研究表明，OCA治疗组NASH患者的所有组织学指标、纤维化分级和NAFLD活性评分（NAS）均有显著改善；对F2-F3纤维化或伴有至少一种伴随并发症的F1纤维化的NASH患者进行了为期18个月的3期研究（REGENERATE），中期分析显示，与安慰剂相比，两个治疗组的纤维化均有所改善（OCA 10/25mg剂量组分别为18%和23%，安慰剂组为12%），但NASH的特殊组织学特征并未得到改善。

表1. 肝纤维化分期（FLIP Consortium NAFLD评分系统）

即便如此，所有临床研究均发现使用奥贝胆酸治疗时会出现剂量依赖性瘙痒，如在REGENERATE 3期研究中服用高剂量OCA（25 mg）的患者中发生率达51%。

此外，治疗期间患者还会出现低密度脂蛋白含量增加，高密度脂蛋白含量降低，因此，REGENERATE研究中，OCA组有一半的患者需要使用他汀类药物进行降脂治疗。

图4. 奥贝胆酸3期临床研究主要终点（REGENERATE）[3]

Tropifexor是一种强效口服FXR激动剂，其化学结构与胆汁酸并不相似。2期试验（FLIGHT-FXR）的A/B部分观察了其抗炎和抗脂肪变作用。C部分中期分析显示，患者的ALT含量显著下降、体重减轻、肝脏脂肪减少。不过，尽管Tropifexor不属于甾体类药物，在使用Tropifexor治疗期间同样观察到了瘙痒、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低。

图5. Tropifexor化学结构

Cilofexor是另一种FXR激动剂，2期临床研究表明其具有剂量依赖的抗脂肪变作用。同样，治疗组也观察到了瘙痒，但血清胆固醇指标无明显变化。

其他的FXR激动剂，如EDP-305和TERN-101目前正在进行2期试验。由于瘙痒和脂质参数的改变是FXR激动剂的特异性副作用，因此在治疗NASH时，该类药物未来更有可能通过与其他药物联用，以降低剂量，从而降低副作用。

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PPAR激动剂

PPAR激动剂有益于葡萄糖和脂质代谢，用于治疗代谢综合征以降低血清甘油三酯和葡萄糖水平。

Elafibranor是一种双PPAR α/δ激动剂，已经在276例经活检证实无肝硬化的NASH患者中开展了为期52周的2b期研究（GOLDEN）。3期临床试验（RESOLVE-IT）分析了采用120 mg Elafibranor治疗72周后对NASH缓解、有无纤维化恶化的影响，以及4年后总死亡率、肝硬化和肝脏相关并发症发生率的影响。遗憾的是，72周后的中期分析表明NASH缓解的主要终点（无纤维化恶化）和次要终点（如纤维化改善至少一个阶段或代谢参数改变）均未达到。

Lanifibranor是一种泛PPAR激动剂，在最近的一项2b期临床研究中，Lanifibranor不仅显示了良好的耐受性，还达到了主要终点，即脂肪变性活性纤维化评分降低且纤维化没有恶化，并且达到了关键的次要终点，即NASH缓解以及NASH患者肝纤维化改善。

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FGF 21

2005年，礼来Kharitonenkov实验室首次报道了FGF 21具有代谢调控的作用，但是其稳定性差、易被酶类降解，且相对分子量小、易被肾脏过滤清除，因此FGF 21在体内的半衰期极短，限制了其在临床上的应用。而通过PEG化（Pegbelfermin），可延长FGF 21的半衰期。1期研究表明，健康肥胖受试者接受Pegbelfermin治疗后对体重、胰岛素抵抗、血清甘油三酯和低密度脂蛋白水平均产生了有益影响。一项2a期临床研究表明，与安慰剂组相比，两组NASH治疗组患者的绝对肝脂肪分数均显著下降，不良反应大多轻微，最常见的则是腹泻。

Efruxifermin是一种长效FGF 21类似物，2a期临床研究发现各剂量组（28、50、70 mg）都达到了主要终点。在第12周时，50例患者实现了>30%的相对肝脂肪减少，16周后48%的NASH患者实现了至少一个阶段的肝纤维化改善，并且有48%的患者未出现肝纤维化的恶化。

Aalafermin可抑制脂肪生成，改善胰岛素敏感性，纠正线粒体功能障碍，并减少肝脏炎症和纤维化。在一项为期12周的2期研究中，与安慰剂组相比，Aalafermin治疗可使肝脏脂肪分数降低5%或更多。另一项开放标签的2期研究则证实了Alafermin治疗12周后可显著降低NAS，并改善纤维化，最常见的不良反应为胃肠道反应，如腹泻、恶心、频繁排便、腹痛等；在第24周时，Alafermin治疗后38%的患者纤维化改善，且NASH没有恶化，而安慰剂组仅为18%。

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胰高血糖素样肽1 （GLP-1）类似物

GLP-1类似物为当前II型糖尿病和肥胖症治疗的研究热点。在2期试验（LEAN）中，采用GLP-1类似物利拉鲁肽治疗对肝脏组织学有益，NASH显著改善。

Semaglutide是新一代的GLP-1激动剂，其对于NASH治疗的有效性研究已进入2期临床（NCT02970942）。与LEAN相比，这项规模更大的试验纳入了230名NASH F2-3纤维化患者，0.1、0.2、0.4mg剂量组达到主要终点的比例分别为40.4%，35.6%和58.9%，而安慰剂组仅为17.2%。

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IBAT抑制剂

IBAT抑制剂是一类通过抑制回肠胆汁酸转运体（IBAT），而阻断胆汁酸肝肠循环的化合物。1期研究表明，采用IBAT抑制剂治疗可降低机体血清中的FGF 19（成纤维细胞生长因子19，一种代谢调节因子，由胆汁酸分泌进入肠道后刺激肠道分泌）浓度，进而影响胆汁酸的反馈调节。胆汁酸合成增加将导致胆固醇合成的代偿性增加，血清中的低密度脂蛋白表达降低。

Elobixibat为IBAT抑制剂，在2期临床研究（NCT04006145）中实现了降低低密度脂蛋白的主要终点，但NASH治疗重点关注的肝脂肪减少、转氨酶降低等指标未得到验证。因此，尚未对Elobixibat在NASH治疗中进行进一步开发。

图6. Elobixibat化学结构

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小结

目前治疗NASH的新药正在临床开发中，这些新药作用于不同的病理生理过程，如代谢/脂肪变性、炎症或纤维化。尽管许多2期临床试验的结果振奋人心，然而，在3期临床研究的中期结果中，只有奥贝胆酸是唯一一种具有显著疗效的药物，并且仍然是第一个有条件批准的NASH治疗药物的候选化合物，未来十年，NAFLD治疗领域仍需深耕。

此外，与安慰剂组的响应率（10-15%）相比，这些药物的单药治疗最多可使32%的NASH患者获益。面对NAFLD复杂的病理生理，为了达到令人满意的临床改善率，可能需要多种药物联用的多靶点治疗方法相结合。

参考文献：

1. Rohit Loomba, Scott L. Friedman, Gerald I. Shulman. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease [J]. Cell. 2021, 184: 2537-2564.

2. Monika Rau, Andreas Geier. An update on drug development for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease – from ongoing clinical trials to future therapy [J]. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2021, 14(3): 333-340.

3. Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R, et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial [J]. Lancet. 2019, 394(10215):2184–2196.

4. 薛芮，范建高. FXR激动剂治疗非酒精性脂肪性肝炎的现状及展望.

5. 张云霄，王清，刘宇. GLP-1类似物的设计及口服制剂研究.

6. 王蓉，尹鸿萍. 成纤维细胞生长因子21的修饰方法及临床应用价值.

7. 金璟.血清总胆汁酸与非酒精性脂肪肝的相关性研究.

8. 沈冰玉. 紫檀芪对非酒精性脂肪肝的脂质积聚及氧化应激的调控作用.