偏向性IL-2激动剂再失利 BMS终止所有联合治疗项目

作者：info

4月14日，Nektar和BMS联合宣布，基于对偏向性IL-2通路激动剂bempegaldesleukin (BEMPEG)联合PD-1抑制剂Opdivo(纳武利尤单抗)治疗肾细胞癌(RCC)和膀胱癌的两项后期临床研究的预先计划分析结果。两家公司共同决定终止BEMPEG联合Opdivo的全球临床开发计划。这些研究和该项目正在进行的所有研究都将终止。

在针对先前未经治疗的晚期或转移性肾细胞癌患者的III期PIVOT-09研究中，盲法独立中央审查 委员会(BICR) 评估的客观缓解率 (ORR) 的最终分析表明，在国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)中/低风险或全风险人群中，与酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对照组相比，BEMPEG与Opdivo的组合没有达到统计显著性的预设边界。在这些人群中，对总生存期 (OS) 的中期分析也不符合统计显著性的预先指定边界。

针对不符合顺铂条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者进行的II期PIVOT-10研究中，BICR评估的最终ORR分析显示，BEMPEG联合Opdivo并没有达到支持继续治疗尿路上皮癌的有效阈值。

BEMPEG联合Opdivo的其它所有研究，包括：一项针对肌肉浸润性膀胱癌(CA045-009)的关键研究，一项针对1L RCC (CA045-011)的双药联合TKI(CA045-011)的I1/II期研究，以及一项针对复发和/或难治性儿童肿瘤(CA045-020)的I/II期研究都将终止。

就在3月15日，两家公司宣布BEMPEG联合Opdivo vs.Opdivo单药一线治疗之前未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的III期PIVOT IO-001研究未达到PFS和ORR的主要终点。基于这一结果，两家公司还决定终止正在进行的两药联合辅助治疗黑色素瘤的III期PIVOT-12研究（推荐阅读：偏向性IL-2激动剂 III 期研究失败，公司股价大跌60%）。

IL-2通过结合IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ组成的受体复合物刺激免疫细胞增殖和激活，但是其效应是双向的。高剂量IL-2可以结合IL-2Rβγ二聚体，诱导T细胞增殖并杀死癌细胞。但是IL-2也能结合IL-2Rαβγ三聚体，扩增具有免疫抑制作用的Treg细胞。

BEMPEG是免疫刺激IL-2细胞因子前药，前药设计和受体偏向性使得BEMPEG选择性与IL-2Rβ结合，从而消除了IL-2通路的过度激活。使得BEMPEG能够刺激和扩大特定的抗癌T细胞和自然杀伤细胞(NK)，但是不扩大抑制免疫反应的肿瘤内调节性T细胞。

全球正在开发偏向性IL-2Rβ激动剂的企业还包括安进、Synthekine等，国内迈威生物的8MW2311已申报临床。