从300万到19亿！这款JAK抑制剂五度易主“卖身记”

撰文：小时光

日前，英国制药巨头葛兰素史克（GSK）和Sierra Oncology联合宣布，双方已经达成协议，GSK将斥资约19亿美元，收购Sierra Oncology。

据悉，Sierra Oncology是一家专注于罕见肿瘤靶向治疗药物开发的药企。其核心药物Momelotinib的III期临床试验已获成功，正准备今年第二季度在美国申请上市，这也是本次GSK出手的原因所在。

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历经五度易主

“坎坷一生”终获成功

这并不是Momelotinib第一次被收购。Momelotinib最初由澳大利亚生物技术公司Cytopia开发，2011年YM BioSciences收购Cytopia从而获得该药物权益。随后于2013年，Gilead（吉利德）斥资5.1亿美元收购YM BioSciences获得了Momelotinib。

吉利德原本对其寄予厚望，认为该药有可能成为Incyte/诺华的重磅药物JAK1/2抑制剂ruxolitinib（Jakafi/Jakavi）的潜在竞争对手，在骨髓纤维化以及真性红细胞增多症领域分一杯羹。

然而在2016年的Ⅲ期试验中，吉利德虽然证明了Momelotinib不劣于ruxolitinib，但在包括总症状评分的次要终点方面疗效不如ruxolitinib。

也就是说，如果吉利德继续研发，最多只能获得一款“Me-too”药物，并且没有挑战ruxolitinib霸主地位的潜力。这样的前景自然无法支持吉利德再加大投入，如此一来，将药物卖出便成为了一个在当时看来还不错的选择。

而Sierra却看中了Momelotinib在预后贫血方面的优势。2018年，Sierra以300万美元的首付款从吉利德手中获得了Momelotinib的开发和商业化权力，根据协议，吉利德最高可获得1.95亿美元的里程碑付款。

在“接盘”之后，Sierra对Momelotinib进行临床试验的重新设计，并终于收获了理想结局。

2022年1月25日，Sierra公布了Momelotinib的关键III期临床试验MOMENTUM研究的积极顶线结果。

结果显示，该研究达到了全部主要终点和关键次要终点。治疗24周时，Momelotinib组达到总体症状评分（TSS）较基线改善超过50%的患者比例为25%，对照组这一数值为9%（p=0.0095）。试验也达到关键次要终点，24周时不依赖输血的患者比例：

Momelotinib组为31%；

对照组为20%（单侧 p=0.0064；非劣效性）。

脾脏体积缩小超过35%的患者比例：

Momelotinib组为23%；

对照组为3% (p=0.0006)。

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Momelotinib的独特优势

骨髓纤维化是一种影响血细胞正常生成的致命骨髓癌症。骨髓纤维化会导致全身症状（如食欲不振、关节疼痛、骨质硬化等）、脾脏肿大和贫血等。其中贫血是骨髓纤维化患者高度未满足的医疗需求。在确诊时，大约40%的患者已经贫血，据估计，几乎所有的患者最终都会饱受贫血困扰。

在正常血细胞生长和发育中，JAK家族蛋白在信号传导通路中有着重要作用。对正常血细胞生长和发育、以及炎性细胞因子表达和免疫反应都至关重要。由JAK介导的信号通路包括JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT通路等。其中，JAK-STAT通路与红细胞增多症、血小板增多症、白血病、骨髓纤维化等血液相关疾病的发生息息相关。因此，JAK激酶家族成为治疗这些疾病的重要靶点。

目前临床上最常用的JAK抑制剂疗法（如Incyte/诺华的ruxolitinib等）仅能改善全身症状和脾肿大，JAK抑制剂疗法治疗后，患者依旧需要进行输血。而超过30%的患者会因贫血而不得不终止治疗。贫血和输血依赖性与预后不良和总生存率下降密切相关。

Momelotinib是一款强效、选择性、口服生物利用度高的JAK1、JAK2、ACVR1/ALK2抑制剂，与已上市JAK抑制剂具有不同的作用模式，除JAK1和JAK2外，在关键信号通路上对ACVR1/ALK2均具有抑制活性(ACVR1是一种调节铁代谢的TGFβ受体)。通过直接抑制ACVR1/ALK2，从而导致循环铁调素的减少。铁调素在骨髓纤维化中通常显著升高，并导致铁限制性贫血。通过降低铁调素，可用的血清铁相应增加，随之而来的是临床相关的血红蛋白和红细胞增加。

图1. Momelotini的作用机制，来源：Sierra官网

Momelotinib的III期临床数据也显示有望解决贫血这一痛点，这意味着Momelotinib将是第一个在全身症状、脾脏反应、贫血这三个关键性症状均有明显改善获益的JAK抑制剂，在一众竞争对手中拥有不可小觑的优势。

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Momelotinib给GSK带来的前景

近两年，GSK的新药研发并不顺利。

作为全球疫苗巨头，其在新冠疫苗研发中却严重落后，至今没有产品上市。在新冠特效药方面，今年3月FDA不仅紧急叫停了多州使用GSK新冠抗体疗法，而且在一份声明中表示：对具有高度传播性的奥密克戎BA.2变体而言，于2021年5月获得紧急使用授权（EUA）的GSK新冠抗体疗法sotrovimab可能不太有效，不适用于对该药物不敏感的BA.2变体传播地区，给这一疗法彻底宣判了“死刑”。

新冠领域之外，GSK的新药研发也不顺利。今年1月，该公司宣布与默克合作的bintrafusp alfa治疗非小细胞肺癌的III期试验失败；3月，GSK宣布其作为转移性胆道癌的二线治疗药物，该候选药物也未能达标。

2月份公布的年度财报显示，GSK 2021年全年收入469.14亿美元，其中，制药部分243.79亿美元，疫苗部分93.22亿美元，消费者保健业务132.11亿美元。GSK没有一款重磅炸弹，而成熟药物销售额又在萎缩，卖的最好的HIV药物多替拉韦销售额仅25.88亿美元，但好在药物种类繁多。

Momelotinib能否为接连遭受打击的GSK带来一些提振效果呢？答案应该是肯定的。GSK预计Momelotinib将于2023年开始上市销售，届时将为公司提供一定的现金流。除此之外，Momelotinib还可与GSK的肿瘤药物Blenrep形成补充，进一步拓展GSK在血液学方面的管线。

Blenrap是全球首个靶向BCMA的ADC药物，现已在美国和欧盟批准，适应证为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括一种抗CD38抗体、一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。2021年财报显示，Blunrep为肿瘤药物贡献了8900万英镑的销售额，在GSK肿瘤药物中销售额位居第二。

另外，虽然Sierra在大部分时间都专注于Momelotinib，但它还有另外两种I期药物正在研发中——2016年获得许可的CHK1抑制剂SRA737，以及阿斯利康的BET抑制剂SRA515，这将为GSK的未来提供更多可能。

参考资料：

1.https://endpts.com/from-3m-to-1-9b-glaxosmithkline-inserts-discarded-gilead-drug-into-late-stage-portfolio-buying-out-the-turnaround-crew-at-sierra/.

2.GSK 2021财报.