辉瑞/BioNTech新冠mRNA疫苗副作用存疑 或导致自身免疫性肝炎

整理丨Rhee

4月21日，《肝病学杂志》发表的一篇研究显示，辉瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能导致一种以T细胞为介导的自身免疫性肝炎。

自身免疫性肝炎是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症、自身抗体阳性，组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎，严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭。公开资料显示，这种肝炎的发病率每年为3/100,000，在世界范围内均有发生，其中欧美国家发病率相对较高，在我国的病例数呈明显上升趋势。

在此次试验中，一名52岁男子在接种两剂了辉瑞/BioNTech新冠疫苗后的2-3周，出现了急性肝炎的双峰发作，且在两次接种后均出现了该病情发作的情况。据悉，这名男子除甲状腺功能减退之外，没有其他明显病史。

在初次接种新冠疫苗BNT162b2的10天之后，该男子出现黄疸，肝功能检查（LFT）显示为急性混合性肝细胞/胆汁淤积性肝炎。接种25天时患者住院接受治疗。

在第一次接种完成的41天后，该男子接种了第二针新冠疫苗，并在接种后20天出现了恶心和疲劳的症状，实验室检测显示为急性混合性肝炎复发。

对于引发肝炎的原因，研究人员对患者进行了血清学、聚合酶链反应测试，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨细胞病毒和Epstein-Barr病毒感染的可能。自身免疫血清学检测显示，患者有轻度高球蛋白血症、抗核抗体，抗线粒体M2抗体和抗平滑肌抗体呈临界阳性，而LKM抗体检测为阴性。在之后对患者进行肝脏组织活检中，发现其肝炎有中度淋巴浆细胞浸润和小叶坏死和凋亡灶。

研究结果显示，该患者症状与自身免疫性肝炎表现一致，并接受了剂量为9mg/日的布地奈德的治疗。布地奈德是一种高效局部抗炎作用的糖皮质激素。在治疗后的几周内，患者的肝酶水平有所下降。

然而，在接受治疗39天后，患者又出现了复发的情况，研究人员表示是由于布地奈德激素减量后导致的肝炎复发。再次持续接受该药物治疗八周后，患者再次恢复正常，患者体内的新冠病毒S蛋白特异性抗体没未出现显著波动。此外，研究人员还在患者的肝脏组织中发现了T细胞和B淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞和浆细胞的浸润。研究人员表示，与未患病人群的肝脏组织相比，这名患者肝脏内免疫细胞增加了5.3倍。

值得注意的是，患者肝组织中的T淋巴细胞簇（CD8）是其免疫细胞中最丰富的，这与典型的自身免疫性肝炎有所不同。同时，这名患者的B细胞和浆细胞相对较低，而典型的自身免疫性肝炎则B细胞和浆细胞则更丰富。对不同免疫细胞亚群的肝实质的空间分析，研究者发现患者的门静脉周围区域存在更广泛的免疫细胞浸润。虽然患者的B细胞和浆细胞主要在港脏门静脉周围区域富集，但（CD8）T淋巴细胞呈全小叶分布。值得注意的是，患者的细胞毒性（CD8）T细胞高度积累，而其他表达颗粒酶B的细胞的水平则保持不变。

接下来，研究者通过流式细胞仪深入分析了（CD8）T细胞的肝内和外周的种群。患者肝内（CD8）T细胞池显示激活标志物 (CD38) 和组织驻留标志物 (CD103、CD69和CXC基序趋化因子受体6[CXCR6]）富集。外周血中的（CD8）T细胞也表达CD38。研究者表示，患者在疫苗接种后没有发生肝炎的情况下，其CD38表达（75.9%）明显高于健康人的对照组（15.4%）。与外周血相比，患者肝内（CD8）T细胞群中的新冠病毒S特异性（CD8）T淋巴细胞富集达3.4倍。

此外，患者外周血中S特异性（CD8）T淋巴细胞的丰度是Epstein-Barr病毒特异性T细胞对照表位特异性T淋巴细胞的10.2倍。而且患者的CD38水平随着接受布地奈德治疗而降低。然而，当布地奈德治疗期间发生复发时，新冠病毒S蛋白和其他细胞毒性标志物特异性（CD8）T细胞上的CD38表达又升高了，但使用了全身免疫抑制剂治疗后恢复正常。

研究认为，从机制上讲，这名52岁的患者症状不同于典型的自发性免疫性肝炎，后者通常与外周免疫球蛋白升高、浆细胞为主的浸润和突出的界面性肝炎有关。在这一临床案例中，虽然外周免疫球蛋白和肝内B细胞和浆细胞的肝内富集略有升高，但在细胞毒性（CD8）T细胞的水平上观察到更显着的相关性。包括疫苗引发的新冠病毒S特异性反应活化的细胞毒性（CD8）T细胞在患者肝脏中高度富集，以至于它们成为了患者肝内最为富集的免疫细胞群。值得注意的是，这些新冠S特异性（CD8）T细胞的外周激活状态与肝炎严重程度和引入免疫抑制治疗后的临床病程相关。

从结论来看，高度活化的T细胞在SARS-CoV-2疫苗接种后肝脏炎症患者的肝脏不同区域积聚并均匀分布。此外，在这些肝脏浸润性T细胞中可以观察到对SARS-CoV-2有反应性的T细胞富集，这表明，接种辉瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能通过引发的细胞免疫机制导致免疫介导的肝炎。

值得关注的是，此次并不是第一个新冠疫苗引发自身免疫性肝炎的案例，在去年4月，就曾有一名47岁健康男子在接种了Moderna疫苗后出现了自身免疫性肝炎症状。该男子在接种了第一剂Moderna疫苗的3天后出现不适和黄疸，经过详细检查后的数据显示，组织学上的损伤模式与急性肝炎一致，具有自身免疫性肝炎或可能的药物性肝损伤特征。

参考来源：

1、澎湃新闻

2、SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis

3、Immune-mediated hepatitis with the Moderna vaccine, no longer a coincidence but confirmed